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2014年3月31日月曜日

DIHS(Drug-induced Hypersensitivity Syndrome), DRESS(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS)について
別名: DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
(Chin Med J 2008;121:756-61)

原因薬剤投与開始2-6wk後(3wk-3mo)皮疹, 発熱, リンパ節腫脹, 肝炎, 異型リンパ球, 好酸球増多を認める病態.
原因薬剤開始後2-6wk(3wk-3mo)後に生じる点と, 中止後も症状が増悪する点が通常の薬疹と異なる.

年齢, 性別に差は無し
発熱, 点状丘疹, 掻痒感, リンパ節腫脹, 無唾液症が初発症状
発熱は38-40度でSpike(+), 1-2wk持続する
皮疹は顔面, 上肢, 上半身 ⇒ 下半身, 下肢へ拡大.
眼瞼周囲・顔面・頚部の浮腫, 
微小膿疱は初期の皮膚所見に特徴的とされる ⇒ その後, 剝脱皮疹, 紅皮症様に変化. 
粘膜障害は無し.
(Allergology International 2006;55:1-8)

原因薬剤中止後3日目でより重度の症状を呈する傾向あり.
他臓器浸潤も認められる. ⇒ 原因薬剤により異なる.
 アロプリノールでは腎障害の頻度が高く,
 フェニトイン, Dapsonでは肝障害頻度が高い.
 他, 肺臓炎, 冠動脈血栓, 甲状腺炎, 横紋筋融解, DMなど
 稀ながら, 辺縁系脳炎の報告もアリ.

DIHS/DRESSの特徴として, 原因不明の交差反応を来す
 ⇒ 構造上同一性の無い薬剤間でも交差反応を来す

Viral Infectionとの関連が臨床上示唆されている.
 HIVに関連した薬剤性皮疹,  EBV感染時のアミノペニシリン系投与による皮疹が典型的な例
 HHV-6感染, 再活性に起因し, HHV-6の再活性化が認められることがある.
 CMV, EBV, HHV-7によるものも近年判明している

DIHS/DRESS経過について
原因薬剤暴露により一過性に抗ウイルス反応が抑制 ⇒ HHV-6を含めたViral loadが上昇
それに対して抗ウイルス反応が亢進 ⇒ 免疫の交差反応にて症状出現が出現する.
抗てんかん薬はArene Oxidate(芳香族炭化水素酸化物), Hydroxylated Aromatic Compound(芳香族水酸化物)へ代謝され, その代謝産物が原因となるとされる.

原因薬剤として, 報告があるものは以下の通り.
カルバマゼピン
Dapsone
Lamotrigine
フェニトイン
Salazosulfapyridine
Abacavir
フェノバルビタール
アロプリノール
Nevirapine
Mexiletine
Minocycline
コデイン


血液検査所見
CBC; Leukocytosis, 異型リンパ球増多, 好酸球増多が特徴
 Lymphocytopeniaを来す例も報告あり.
 異型リンパ球はCD 8 T cell優位
 好酸球増多は1-2wk遅れて出現. (<60%の頻度)
 肝酵素が正常化するタイミングで上昇し始める

Chemo;
 肝酵素上昇は70%程度に認められる
 肝障害は軽度でBil上昇もないが, あれば予後不良因子.
 IgG, IgA, IgMは抑制され, 薬剤中止後数日間は低値を取る ⇒ 1-2wk後にOvershootを来し, 正常化する

症状(+) ~ HHV-6 IgG↑まで2-3wkかかる
発症初期ではIgG, IgA, IgMの抑制が生じるため, 抗体検査には反映されず.
Real-time PCR検査が有用な可能性がある
皮疹の組織検査では, Superficial perivascular lymphocytic infiltrates, Extravasated erythrocytes, eosinophilsが主.
組織中の浸潤細胞にHHV-6 genome, viral antigenを認めることもあり.
病初期のNSAID, 抗生剤は症状をMask, 助長する可能性あり, できれば避けた方が良い


日本国内での診断基準があり, 以下の通りとなっている
原因薬剤開始後 >3wkで斑状丘疹が出現
原因薬剤中止後2wkは症状が持続する
38度の発熱
肝酵素異常(ALT>100U/L)
Leukocyto異常; Leucocytosis(>11000/mcL)
 異型リンパ球(>5%), 好酸球増多(>1500/mcL)
リンパ節腫脹
HHV-6再活性化

94名DIHSの解析 (Japanese J of Dermatology 2005;115:1779-90)
抗てんかん薬によるものが66%を占める.
その内, 65%がカルバマゼピンによるもの. 42.2%で再発を来す.
HHV-6再活性化が81%で認められ, HHV-7, EBV, CMV再活性化も同時に認めるケースあり

24名のDIHSの解析 (Medicine 2009;88:131-40)
症状頻度, 臓器障害の頻度, 原因薬剤の頻度
症状
頻度
臓器障害
頻度
臓器障害
頻度
発熱
100%
肝臓
54%
17%
入院が必要な皮疹
71%
腎臓
17%
咽頭
29%
上記以外の皮疹
29%
心臓
21%
関節
17%
顔面, 眼周囲の浮腫
58%
胆道系
8%
17%
リンパ節腫脹
33%


膵臓
4%
低血圧
42%





原因薬剤
N
アロプリノール
4
Sulfasalazine
3
Azathioprine
1
抗炎症薬
3
ST合剤
3
Non-sulfonamide Abx
5
Atovaquone, Qhloroquine
2
Pyrimethamine, sulfadoxine
2
カルバマゼピン
1
Neomercazole
1
Hydroxyurea
1
Bortezomib
1

薬剤開始〜発症まで15d[1-62]

DIHS 172例のLiterature Review (The American Journal of Medicine (2011) 124, 588-597)
過去に発表されたDRESS 172例を解析.
症例はRegiSCAR scoringを使用し, “no” “possible” “probable” “definite”に分類

DRESSに関与した薬剤は44種類.

Abacavir
3%
Clomipramine
0.6%
Imatinib
0.6%
Salazosulfapyridine
1%
アロプリノール
11%
クロピドグレル
0.6%
ラモトリジン
6%
Meglumine ioxitalamate
0.6%
AMPC/CLA
0.6%
リン酸コデイン
0.6%
Mexilletine
3%
バルプロ酸
0.6%
アミトリプチリン
1%
Cotrimoxazole/cefixime
0.6%
ミノサイクリン
2%
スピロノラクトン
0.6%
アトロバスタチン
0.6%
Cyanamide
0.6%
Nevirapine
5%
ストレプトマイシン
0.6%
アスピリン
0.6%
Dapsone
2%
オランザピン
0.6%
Strontium ranelate
1%
カプトプリル
0.6%
Diaphenylsulfone
0.6%
Oxcarbazepine
2%
Sulfalazine
6%
カルバマゼピン
27%
Efalizumab
0.6%
フェノバルビタール
6%
Sulfamethoxazole
1%
セファドロキシル
0.6%
Esomeprazole
0.6%
Phenylbutazone
0.6%
Tribenoside
0.6%
セレコキシブ
0.6%
Hydroxychloroquine
1%
フェニトイン
4%
バンコマイシン
2%
Chlorambucil
0.6%
イブプロフェン
1%
Quinine, thiamine
0.6%
ゾニサミド
0.6%
発症年齢は40.7±20.9yr, 男女比は53:47とほぼ同等.
薬剤開始〜発症までは3.9±2.3wk [0.5-16]
治療は78%でステロイド投与が行われている. 9%でIVIG.

症状頻度
症状



皮疹全般
97%
臓器障害
88%
 皮疹; 斑状丘疹
60%
 肝障害
94%
 皮疹; 全身性紅斑
54%
 LFT異常
59%
 皮疹; 顔面浮腫
39%
 肝腫大
12%
好酸球 >700/µL
66%
 腎障害
8%
好酸球数
3500±4100
 肺障害
5%
発熱>38.5
64%
 CNS障害
2%
リンパ節腫脹
56%
 心障害
2%
異形リンパ球
27%


HHV-6感染(+)
41%




補足: ResiSCAR scoring (Br J Dermatol. 2007;156:609-611.)
<2pt: no case, 2-3pt: possible, 4-5pt: probable, >5 definite

DIHS/DRESSの治療 (Allergology International 2006;55:1-8)
DIHSの治療は, 早期の認識, ステロイド投与
 Prednisolone 40-60mg/dにて開始. 6-8wkでTapering (RCT無し)
 ステロイドの早期Taperingでは再発, 再燃を来すRiskもあり, ゆっくりと中止を.
 
原因薬剤の中止, 対症療法のみで改善することも多く, 臓器障害が軽度で致死的ではなければ経過観察も手. 必ずしもステロイド投与せねばならないという程でもない.

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