Hospitalist ~なんでも無い科医の勉強ノート~: DIHS(Drug-induced Hypersensitivity Syndrome), DRESS(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS)について
別名: DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
(Chin Med J 2008;121:756-61)

原因薬剤投与開始2-6wk後(3wk-3mo)に皮疹, 発熱, リンパ節腫脹, 肝炎, 異型リンパ球, 好酸球増多を認める病態.
原因薬剤開始後2-6wk(3wk-3mo)後に生じる点と, 中止後も症状が増悪する点が通常の薬疹と異なる.

年齢, 性別に差は無し

発熱, 点状丘疹, 掻痒感, リンパ節腫脹, 無唾液症が初発症状

発熱は38-40度でSpike(+), 1-2wk持続する

皮疹は顔面, 上肢, 上半身 ⇒ 下半身, 下肢へ拡大.

眼瞼周囲・顔面・頚部の浮腫,

微小膿疱は初期の皮膚所見に特徴的とされる ⇒ その後, 剝脱皮疹, 紅皮症様に変化.

粘膜障害は無し.

(Allergology International 2006;55:1-8)

原因薬剤中止後3日目でより重度の症状を呈する傾向あり.

他臓器浸潤も認められる. ⇒ 原因薬剤により異なる.

　アロプリノールでは腎障害の頻度が高く,

　フェニトイン, Dapsonでは肝障害頻度が高い.

　他, 肺臓炎, 冠動脈血栓, 甲状腺炎, 横紋筋融解, DMなど

　稀ながら, 辺縁系脳炎の報告もアリ.

DIHS/DRESSの特徴として, 原因不明の交差反応を来す

　⇒ 構造上同一性の無い薬剤間でも交差反応を来す

Viral Infectionとの関連が臨床上示唆されている.

　HIVに関連した薬剤性皮疹, EBV感染時のアミノペニシリン系投与による皮疹が典型的な例

　HHV-6感染, 再活性に起因し, HHV-6の再活性化が認められることがある.

　CMV, EBV, HHV-7によるものも近年判明している

DIHS/DRESS経過について

原因薬剤暴露により一過性に抗ウイルス反応が抑制 ⇒ HHV-6を含めたViral loadが上昇
それに対して抗ウイルス反応が亢進 ⇒ 免疫の交差反応にて症状出現が出現する.
抗てんかん薬はArene Oxidate(芳香族炭化水素酸化物), Hydroxylated Aromatic Compound(芳香族水酸化物)へ代謝され, その代謝産物が原因となるとされる.

原因薬剤として, 報告があるものは以下の通り.

カルバマゼピン	Dapsone	Lamotrigine
フェニトイン	Salazosulfapyridine	Abacavir
フェノバルビタール	アロプリノール	Nevirapine
Mexiletine	Minocycline	コデイン

血液検査所見

CBC; Leukocytosis, 異型リンパ球増多, 好酸球増多が特徴

　Lymphocytopeniaを来す例も報告あり.

　異型リンパ球はCD 8 T cell優位

　好酸球増多は1-2wk遅れて出現. (<60%の頻度)

　肝酵素が正常化するタイミングで上昇し始める

Chemo;

　肝酵素上昇は70%程度に認められる

　肝障害は軽度でBil上昇もないが, あれば予後不良因子.

　IgG, IgA, IgMは抑制され, 薬剤中止後数日間は低値を取る ⇒ 1-2wk後にOvershootを来し, 正常化する

症状(+) ~ HHV-6 IgG↑まで2-3wkかかる

発症初期ではIgG, IgA, IgMの抑制が生じるため, 抗体検査には反映されず.

Real-time PCR検査が有用な可能性がある

皮疹の組織検査では, Superficial perivascular lymphocytic infiltrates, Extravasated erythrocytes, eosinophilsが主.

組織中の浸潤細胞にHHV-6 genome, viral antigenを認めることもあり.

病初期のNSAID, 抗生剤は症状をMask, 助長する可能性あり, できれば避けた方が良い

日本国内での診断基準があり, 以下の通りとなっている

原因薬剤開始後 >3wkで斑状丘疹が出現

原因薬剤中止後2wkは症状が持続する

38度の発熱

肝酵素異常(ALT>100U/L)

Leukocyto異常; Leucocytosis(>11000/mcL)
　異型リンパ球(>5%), 好酸球増多(>1500/mcL)

リンパ節腫脹

HHV-6再活性化

94名DIHSの解析 (Japanese J of Dermatology 2005;115:1779-90)

抗てんかん薬によるものが66%を占める.

その内, 65%がカルバマゼピンによるもの. 42.2%で再発を来す.

HHV-6再活性化が81%で認められ, HHV-7, EBV, CMV再活性化も同時に認めるケースあり

24名のDIHSの解析 (Medicine 2009;88:131-40)

症状頻度, 臓器障害の頻度, 原因薬剤の頻度

症状	頻度	臓器障害	頻度	臓器障害	頻度
発熱	100%	肝臓	54%	肺	17%
入院が必要な皮疹	71%	腎臓	17%	咽頭	29%
上記以外の皮疹	29%	心臓	21%	関節	17%
顔面, 眼周囲の浮腫	58%	胆道系	8%	脳	17%
リンパ節腫脹	33%			膵臓	4%
低血圧	42%

原因薬剤	N
アロプリノール	4
Sulfasalazine	3
Azathioprine	1
抗炎症薬	3
ST合剤	3
Non-sulfonamide Abx	5
Atovaquone, Qhloroquine	2
Pyrimethamine, sulfadoxine	2
カルバマゼピン	1
Neomercazole	1
Hydroxyurea	1
Bortezomib	1

薬剤開始〜発症まで15d[1-62]

DIHS 172例のLiterature Review (The American Journal of Medicine (2011) 124, 588-597)

過去に発表されたDRESS 172例を解析.

症例はRegiSCAR scoringを使用し, “no” “possible” “probable” “definite”に分類

DRESSに関与した薬剤は44種類.

Abacavir	3%	Clomipramine	0.6%	Imatinib	0.6%	Salazosulfapyridine	1%
アロプリノール	11%	クロピドグレル	0.6%	ラモトリジン	6%	Meglumine ioxitalamate	0.6%
AMPC/CLA	0.6%	リン酸コデイン	0.6%	Mexilletine	3%	バルプロ酸	0.6%
アミトリプチリン	1%	Cotrimoxazole/cefixime	0.6%	ミノサイクリン	2%	スピロノラクトン	0.6%
アトロバスタチン	0.6%	Cyanamide	0.6%	Nevirapine	5%	ストレプトマイシン	0.6%
アスピリン	0.6%	Dapsone	2%	オランザピン	0.6%	Strontium ranelate	1%
カプトプリル	0.6%	Diaphenylsulfone	0.6%	Oxcarbazepine	2%	Sulfalazine	6%
カルバマゼピン	27%	Efalizumab	0.6%	フェノバルビタール	6%	Sulfamethoxazole	1%
セファドロキシル	0.6%	Esomeprazole	0.6%	Phenylbutazone	0.6%	Tribenoside	0.6%
セレコキシブ	0.6%	Hydroxychloroquine	1%	フェニトイン	4%	バンコマイシン	2%
Chlorambucil	0.6%	イブプロフェン	1%	Quinine, thiamine	0.6%	ゾニサミド	0.6%

発症年齢は40.7±20.9yr, 男女比は53:47とほぼ同等.

薬剤開始〜発症までは3.9±2.3wk [0.5-16]

治療は78%でステロイド投与が行われている. 9%でIVIG.

症状頻度

症状
皮疹全般	97%	臓器障害	88%
皮疹; 斑状丘疹	60%	肝障害	94%
皮疹; 全身性紅斑	54%	LFT異常	59%
皮疹; 顔面浮腫	39%	肝腫大	12%
好酸球 >700/µL	66%	腎障害	8%
好酸球数	3500±4100	肺障害	5%
発熱>38.5	64%	CNS障害	2%
リンパ節腫脹	56%	心障害	2%
異形リンパ球	27%
HHV-6感染(+)	41%