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2014年11月1日土曜日

静脈血栓症: 肺塞栓について 症状, 診断

肺塞栓症について: 症状, 診断

肺塞栓症において特異的な所見は皆無 (常に疑うこと)
 呼吸苦, 胸痛が典型的(程度は様々)
 呼吸苦は61-83%, 胸膜痛は40-48%, 血痰は5-22%で認める.
 胸膜痛, 血痰は肺梗塞で多い
 末梢でのPEでは胸膜摩擦音など
 失神, 一過性意識消失もありえる
 失神は4-26%で認め, 特にMassive PEで多い(20-80%)
肺高血圧に伴うもの
 心音; P2亢進, JVD

 ECG; S1Q3T3, RBBB, 肺性P, 右軸偏位 (最も多い所見はSinus Tachycardia)

Prediction Ruleについて

Well's criteria for PE JAMA 2003;290:2849-58
3pt
DVTの臨床所見 (下肢腫脹, 深部静脈の圧痛)
3pt
他の疾患よりPEが考えられる
1.5pt
HR> 100bpm
1.5pt
過去4wk以内のベッド上安静, 手術
1.5pt
DVT, PEの既往
1pt
血痰
1pt
悪性腫瘍 (過去6wk以内の治療歴を含む)
PE Risk
検査前確率
LR
Low (<2pt)
3%
0.17[0.12-0.25]
Moderate (2-6pt)
28%
1.8[1.5-2.1]
High (>6pt)
78%
17[11-27]

Simplified Well's criteriaは全項目を1ptとして計算し,
≤1pt; PE unlikely
>1pt; PE likely. と判断する Ann Intern Med. 2011;154:709-718.

Original Genova Score Arch Intern Med 2001;161:92-7
年齢 60-79yr
1pt
年齢 >=80yr
2pt
DVT, PEの既往
1pt
最近の手術歴
3pt
HR>100bpm
1pt
PaCO2 <36.2mmHg
2pt
PaCO2 36.2-38.9mmHg
1pt
PaO2 <48.8mmHg
4pt
PaO2 48.8-59.9mmHg
3pt
PaO2 60.0-71.2mmHg
2pt
PaO2 71.3-82.4mmHg
1pt
胸部XP 板状無気肺
1pt
胸部XP 片側横隔膜挙上
1pt
Risk
検査前確率
LR
Low (=<4pt)
10%[8-13]
0.31[0.24-0.40]
Moderate (5-8pt)
38%[34-43]
1.7[1.5-1.9]
High (>=9pt)
81%[69-90]
11[6.1-21]

Revised Genova Score Ann Intern Med 2006;144:165-71
年齢 >65yr
1pt
DVT, PEの既往
3pt
外科手術, 下肢骨折の既往(1wk)
2pt
活動性の悪性腫瘍
2pt
片側下肢の疼痛
3pt
血痰
2pt
HR 75-94bpm
HR >=95bpm
3pt
5pt
片側下肢の浮腫, 把握痛
4pt
Risk
検査前確率
LR
Low (0-3pt)
8%
0.3
Moderate (4-10pt)
28%
NS
High (>=11pt)
74%
8.5

Simplified versionでは, 全項目を1pt, HR≥95のみを2ptとして計算し,
≤2pt; PE unlikely
>2pt; PE likely と判断する Ann Intern Med. 2011;154:709-718.

どのPrediction ruleが最適か? Ann Intern Med. 2011;154:709-718.
807名の急性PE疑い患者において, 4つのPrediction ruleとD-dimer値でPEを除外.
 Wells rule (Cutoff >4pt)
 Simplified Wells rule (Cutoff >1)
 Revised Geneva score (Cutoff >5)
 Simplified revised Geneva score (Cutoff >2)
どれか1つのRuleでPE likelyならば造影CT.
全てのRuleでunlikelyならばD-dimer評価 >> 異常ならば造影CT.
D-dimer正常ならばPE除外.
Outcome; 造影CTでPE所見あり, 3ヶ月以内のVTE発症を評価
 母集団のうち, 23%でPEと診断.
4つのPrediction ruleはどれも同程度に有用.

OWS
SWS
ORGS
SRGS
Unlikely
72%[69-76]
62%[59-65]
69%[65-72]
71%[68-75]
“Unlikely”群でPEと診断
15%[13-18]
13%[10-16]
16%[13-19]
17%[14-20]
Likely
28%[25-31]
38%[35-41]
32%[28-35]
29%[26-32]
“Likely”群でPEと診断
43%[36-49]
39%[34-44]
38%[32-44]
39%[32-45]
Unlikely + D-dimer正常
23%[20-26]
22%[19-25]
23%[20-26]
24%[21-27]
上記群でPEと診断
0.5%[0.0-3.0]
0.6%[0.0-3.1]
0.5%[0.0-3.0]
0.5%[0.0-2.9]
 Unlikelyと判断された内, 13-17%でPEが診断されている.
 “D-dimer正常”という条件を加えれば0.5%に減少. ほぼ見逃しは無し.
各Prediction rule + D-dimerによるPE評価

OWS
SWS
ORGS
SRGS
感度(%)
99.5[97-100]
99.5[97-100]
99.5[97-100]
99.5[97-100]
特異度(%)
30[27-34]
29[25-33]
30[27-34]
31[28-34]
NPV(%)
99.5[97-100]
99.4[97-100]
99.5[97-100]
99.5[97-100]

CHA2DS2−VAScもPEリスク評価に有用
73541例のAf患者のRetrospective review. The American Journal of Medicine (2014) 127, 45-52
 70210 person-yearsのフォローにて, PEの発症とCHA2DS2-VASc scoreの関連を評価.
 PEは158例で発症(225.0/100000pt-y)

VTEの可能性を上げる病歴, 所見について
ERを受診した患者でVTEを疑われた7940名.
 45dフォローで7.2%でVTE(+); D-dimer, CT, V/Q scanで診断.
 現在までのPrediction Ruleに含まれている12項目の所見と,含まれていない13項目の所見をProspectiveに評価.
Variables(Ruleに含まれる)
OR
Variables(Ruleに含まれない)
OR
VTEの既往
2.9[2.3-3.6]
非悪性腫瘍性Thrombophilia
2.0[1.2-3.3]
片側下肢の腫脹
2.6[2.1-3.3]
胸膜痛
1.5[1.3-1.9]
4wk以内の手術歴
2.3[1.7-3.0]
VTEの家族歴
1.5[1.1-2.0]
現在のEstrogen使用
2.3[1.6-3.3]
性別;女性
0.6[0.5-0.7]
低酸素(Sat<95%)
2.1[1.7-2.6]
現在の喫煙歴
0.6[0.5-0.8]
Activeな悪性腫瘍
1.9[1.4-2.6]
Substernal chest pain
0.6[0.5-0.7]
Immobilization
1.7[1.3-2.2]
妊娠, 出産後
0.6[0.3-1.3]
年齢>50yr
1.4[1.1-1.7]
突然発症の症状
0.9[0.7-1.1]
HR>94bpm
1.5[1.2-1.9]
肥満(BMI>=30)
1.1[0.9-1.4]
Shock index >1.0
1.3[0.96-1.7]
頻呼吸(RR>24)
1.3[1.0-1.6]
血痰
0.8[0.5-1.3]
呼吸苦
1.3[1.0-1.6]
4wk以内の外傷歴
0.8[0.4-1.7]
悪性腫瘍の既往(Inactive)
0.8[0.6-1.2]
(Ann Emerg Med 2010;55:307-15)
発熱(>=38.0)
1.1[0.8-1.7]

肺塞栓症360例の症状頻度 PLoS ONE 7(2): e30891, 2012
所見, 症状
%
突如発症の呼吸苦
78%[74-82]
徐々に出現する呼吸苦
3%[1-5]
起座呼吸
0[0-1]
胸痛
39%[34-44]
失神, 前失神
22%[18-26]
血痰
5%[3-8]
咳嗽
4%[2-7]
上下肢片側の浮腫
38%[33-43]
>38度の発熱
4%[2-7]

800例の解析. 2つのCohortより. PLoS ONE 7(2): e30891, 2012
 母集団により症状や背景も大きく異なる.
 突如発症の呼吸苦, 胸痛, 失神, 血痰の4症状のうち, 1つ以上認める例が94%.
 全く症状を認めない例は1%[0.4-2]
肺塞栓を疑われた患者1100例の症状頻度  PLoS ONE 7(2): e30891, 2012
 肺塞栓は440例で診断

肺塞栓症の所見 (McGee; Evidence-Based Physical Diagnosis 3rd ed.)
所見感度特異度LR+LR-
発汗4%94%NSNS
チアノーゼ1-3%97-100%NSNS
HR>100bpm25-43%69-84%NSNS
sBP≤100mmHg8%95%1.9NS
BT>381-9%78-98%0.5NS
RR>3021%90%20.9
呼吸補助筋使用17%89%NSNS
Crackles21-59%45-82%NSNS
Wheeze3-31%68-91%0.4NS
胸膜摩擦音1-14%91-99%NSNS
頸静脈圧上昇3-14%92-96%1.7NS
Lt. parasternal heave1-5%98-99%2.4NS
P2亢進15-19%84-95%NSNS
新規のS3 or S430%89%NSNS
胸壁圧痛11-17%79-80%NSNS
片側の下腿痛腫脹9-47%77-90%2.20.8


肺塞栓症の心電図所見
PEが疑わしい151名のEGC所見を解析 Euro Heart J. 2003;24:1113-9
 その内75名がPE(+)(50%)
ECG所見
Sn(%)
Sp(%)
LR(+)
LR(-)
HR>100bpm
37%
83%
2.2
0.76
V1Qr
19%
100%
0.81
S1Q3/S1rSr’3/S1S2S3
67%
50%
1.34
0.66
不完全RBBB
28%
89%
2.55
0.81
完全RBBB
3%
95%
0.6
1.02
Clock wise rotation
41%
72%
1.46
0.82
V2で陰性T
26%
88%
2.17
0.84
V1ST上昇
29%
99%
29
0.72
QRS>50
27%
80%
1.35
0.91
心房粗動
4%
95%
0.8
1.01
心房細動
1%
96%
0.25
1.03
6049名のPE疑い患者の12-ECGを評価
 内354名(5.9%)がPEと診断 (Ann Emerg Med 2010;55:331-5)
 Prospective studyのPost hoc analysis
ECG所見
Sn(%)
Sp(%)
LR(+)
Non-sinus rhythm
23.5%
83.4%
1.4[1.2-1.7]
頻脈(HR>100bpm)
28.8%
84.3%
1.8[1.5-2.2]
不完全RBBB
4.8%
97.2%
1.7[1.0-2.7]
完全RBBB
3.1%
97.7%
1.4[0.8-2.5]
I誘導でS(+)
22.3%
85.5%
1.5[1.3-1.9]
III誘導でQ(+)
24.6%
85.8%
1.7[1.4-2.1]
III誘導で陰性T
30.5%
82.9%
1.8[1.5-2.1]
S1Q3T3
8.5%
97.7%
3.7[2.5-5.4]
ST変化
9.3%
92.6%
1.3[0.9-1.8]
V1で陰性T
37.9%
66.0%
1.1[1.0-1.3]
V1-2で陰性T
14.4%
91.9%
1.8[1.3-2.3]
V1-3で陰性T
10.5%
96.0%
2.6[1.9-3.6]
V1-4で陰性T
7.35
98.0%
3.7[2.4-5.5]
500例の急性PE, 内92例の心原性Shockを含む母集団でECG所見を評価.(blindされた循環器医が評価) American Journal of Emergency Medicine 32 (2014) 507–510
 心原性ショック合併例 vs 非合併例でECG所見を比較
ECG所見
全体
ショック(-)
ショック(+)
OR
陰性Tの誘導数
2.91(2.6)
2.76(2.6)
3.56(2.7)
1.11[1.02-1.21]
Af
20.2%
18.6%
27.2%
1.63[0.95-2.73]
PVC
5.2%
4.9%
6.5%
1.38[0.48-3.37]
S1Q3T3
32.6%
28.1%
52.7%
2.85[1.79-4.56]
V2-V4で陰性T
40.3%
37.6%
52.2%
1.81[1.15-2.87]
IIIST上昇
12.5%
8.8%
28.9%
4.20[2.35-7.46]
RBBB
12.6%
10.4%
22.2%
2.46[1.34-4.42]
V1qR
11.3%
8.27%
24.7%
3.63[1.97-6.61]
V1ST上昇
23.6%
16.1%
56.7%
6.78[4.14-11.2]
aVRST上昇
36.2%
29.7%
64.8%
4.35[2.70-7.10]
V4-6ST上昇
29.5%
24.5%
51.6%
3.28[2.05-6.14]
New ST index
19.8%
15.2%
40.2%
3.73[2.26-6.14]
V1Fragmented QRS
9.8%
7.6%
19.6%
2.94[1.53-5.50]
肺塞栓症のエコー所見
右心負荷所見
 右室壁のみのWall motion低下を認め、心尖部のMotionは保たれることが多い
 SN 77%, SP 94% Am J Cardiol. 1996;78:469
*肺高血圧による負荷所見では右心全域のWall motion低下を認める

60/60 sign Eur Respir J 1999; 13: 616-621
肺高血圧を持つ患者86名において, 肺動脈弁の血流波形と, TR-PGを評価し, 原因と比較.
 原疾患は, Acute proximal PE, Chronic proximal PE, Chronic parenchymal lung disease, Primary pulmonary HTの4つ.
波形は2 types; midsystolic decelerationが無いtypeとあるtype.
  tacc; 流速がピークに達するまでの時間.
  tmsd; midsystolic decelerationまでの時間.
  RVET; ejection time, 駆出する全体の時間.
母集団の検査値とエコー所見

 IVCは有意差無し.
 TVPG(TR-PG)は慢性疾患ほど高くなる. >>通常TR-PG>60mmHgとなるのは, 肥大がないと不可能. 従って慢性疾患でないと>60にはならない.
 “TR-PGが高値ならば急性PEが疑わしい” のは間違い.
 taccは急性, 慢性PEで有意に短縮する. >>肺血管コンプライアンス低下.
 TR-PG<60mmHg, tacc<60msecでは急性PEが疑わしい!(60/60 sign)

急性PE疑いの100名(APE 67)では, 60/60 signはSn25%, Sn94%
(Am J Cardiol 2002;90:507–511)

他のエコーSigns
McConnel sign; 
 RV free wallの心尖領域の壁運動が正常 or 亢進している一方, 他の部位は低下している所見. Sn 19%, Sp100%.

RV pressure overload; 
以下の4つ中, 1つ以上陽性
 1) 右心系の血栓(+)
 2) RVDD>30mm or RV/LV径 >1
 3) 収縮期に中隔が平坦化
 4) tacc<90msec or TRPG>30mmHgで, RVH(-)
 Sn 78%, Sp81%

PEを疑う患者146例のProspective cohort. Ann Emerg Med. 2014;63:16-24.
 PE疑い; Moderate-high pretest probability.
 心エコーを評価し, 右心室の拡大(RV/LV ≥1),  右心障害
 (RV hypokinesis, paradoxical septal motion, McConnell’s sign)をチェック
 最終的にPEと診断されたのは30/146.
 RVの拡大は感度50%[32-68], 特異度98%[95-100],
  LR+ 29[6.1-64], LR- 0.51[0.4-0.7]で肺塞栓を示唆する所見.
 RV hypokinesisはSn 33%[16-50], Sp 99%[97-100]
 McConnell’s signはSn 20%[5.7-34], Sp 100%[96.74-100]
 Paradoxical motion Sn 27%[11-43], Sp 100%[96.65-100] であった.

画像評価: CT angio, V/Q scan
PEを疑った1417例において, CT angioとWell’s score, 下肢静脈エコーを使用した評価群と,CTAの代わりにV/Q scanを用いた評価で比較. JAMA 2007;298:2743-53
CTPA, V/Q ScanにてPE, VTEを診断されたPt

CTPA
V/Q
PE
13.5%
9%
PE and DVT
4.2%
2.7%
DVT(全域)
1.4%
2.5%
DVT(抹消)
1%
1.5%
VTE total
19.2%
14.2%
CTPA, V/Q ScanにてPE, VTEを否定された群の3ヶ月フォロー

CTPA
V/Q
PE
0.4%
0.7%
致死的PE
0
0.2%
DVT
0
0.3%
VTE total
0.4%
1%
PEの除外にはCTPA, V/Q scan双方とも同等の役割.

CTで評価する際はCT値の調節で判明するパターンもあり
581名の造影CTの内, 20名にPE(+) (3.4%)
 その内, 2名がCT値の調節により明らかになった (AJR 2005;184:264-7)

Ga造影MRA Ann Intern Med 2010;152:434-43
371名のPE疑い患者のProspective study
 Gadolinium-Enhanced MRA, MR venographyのPEへのSn, Spを評価
 Gadolinium-Enhanced MRAはSn 78%[67-86], Sp 99%[96-100]
 MRA+MRVではSn 92%[83-97], Sp 96%[91-99]でPEを示唆する.
 ただし, MRIを施行できなかった患者が各々25%[20-29], 52%[47-58]認められるため, 患者を選ぶ検査になってしまう.
 Reference standardはCT, US, Venography, V/Q scan, 臨床所見などを使用した判断.
 MRIはPEの診断に大して使用できれば良いが, 造影, 検査時間, 患者によっては使用できないことを考えるとイマイチ

肺塞栓を否定する(D-dimerの解釈)
 D-dimer(+), 下肢エコーでDVT(-), MTCT(-) → PE否定
 D-dimer(+), MTCT(-) → PE否定
両者で3ヶ月以内のVTE発症 Riskは同等 0.3% (AD 0.0%[-0.8-0.8]) (Lancet 2008;371:1343-52)

D-dimerの測定方法と, Sn, Sp (JAMA 2003;290:2849-58)
Assay
Sn(%)
Sp(%)
LR(+)
LR(-)
Organon Teknika Latex immunoassay
96[90-99]
45[40-49]
1.7[1.5-1.9]
0.09[0.04-0.11]
Vidas Rapid ELISA assay
90[81-96]
45.1[39-51]
1.6[1.4-1.8]
0.22[0.11-0.44]
SimpliRED D-dimer assay
84.8[79-89]
68.4[65-71]
2.7[2.4-3.0]
0.22[0.16-0.3]
Low, Moderate-Riskで, D-dimer(-)ならば, LR 0[0-0.06]
(JAMA; RATIONAL CLINICAL EXAMINATION)

D−dimerのCutoffは年齢で調節すべし
D-dimerのCutoff 500µg/Lとすることが一般的であるが, 高齢者ではそもそもD-dimer高値の場合が多く, 除外に有用ではないことが多い.
 除外できるのは<40yrで60%, >80yrで5%のみ
D-dimerのCutoffを, 4つのProspective cohortを用いて再評価 BMJ 2010;340:c1475 
 PEを疑われた患者を対象としたProspective cohortの再評価.
 Derivation; 2 prospective cohort(n=1721)
 Validation; 2 prospective cohort(①n=3306, ②1812)

Outcome; D-dimerのCutoff
[感度100%のD-dimer値は(Derivation)]
 <50yrでは500mcg/Lを用い, >50yrでは, 年齢(yr)x10µg/L を用いることが推奨.
新Cutoff(>50yrで年齢(yr)x10µg/L)を用いることで, 5-6%除外可能な割合が増加する(NNT 20). False negativeは有意差を認めない. 

年齢調節D−dimerのMeta BMJ 2013;346:f2492 
VTEのlow-risk患者を対象とした13 cohort trialsのMeta.
 500µg/LをCutoffとする群と, 年齢x10µg/LをCutoffとする群で感度, 特異度を比較.
 感度は両群で良好, 特異度は年齢調節群の方がより高値となる.

ADJUST-PE trial; ERでPEを疑われた3346例を対象.
 入院24時間以上経過した症例でのPE疑いや, Af等で抗凝固療法を施行中の患者は除外.
 Simplified, revised Genova score, Wells criteria, D-dimer(cutoff 500µg/L, 10xAge µg/L)を評価.
 最終的(3ヶ月のフォロー)にPEと判断されたのは19%であった.
PEの可能性が低いと判断されたのが2898例.
 その内817例(28.2%[26.6-29.9])がD-dimer <500µg/L
 337例(11.6%[10.5-12.9])がD-dimer 500µg/L ~ 10xAge.

D-Dimer AssayとCutoff, PEのリスク
 Cutoff <500µg/Lも 10xAgeでも感度は同等. 後者の方がより除外できる患者は増加する.
 D-dimer cutoffを年齢x10とすることで(50歳以上), 10%程度多くD-dimerで除外することが可能となる. 偽陰性はどちらのCutoffでも変わらない.

肺塞栓を見逃しやすい因子
CTでPEと診断された436例のRetrospective study. American Journal of Emergency Medicine 31 (2013) 16461650
 初診時に診断できた群(Group 1)
 入院管理とし, その後診断できた群(Group 2); 21.5%
 帰宅後, 再診した際に診断できた群(Group 3); 11.9%に分類.
合計で33.5%が初診時に肺塞栓の見逃しとなっている.
見逃しに関連する因子;
 慢性肺疾患の既往, 呼吸器症状
 胸膜痛, 血痰, 肺浸潤影の存在が見逃しリスクとなる.

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