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2014年11月6日木曜日

上部消化管出血(2014/11/6 Up date)

上部消化管出血について

上部消化管出血の頻度は48-160/100000adults-yr, 致死率は10-14%(非静脈瘤性)

消化管出血の原因
208名の吐血 and/or 黒色便患者のGIF所見, 最終診断 (BMJ 1973;2:505-9)
内視鏡を行っても, 約20%は診断がつかなく, 最終的に15%は原因が不明.
内視鏡で確認可能な疾患の内, 3.4%は内視鏡で見落としてしまう
内視鏡所見
No.
内視鏡所見
No.
食道炎
15
十二指腸乳頭狭窄
4
食道潰瘍
1
十二指腸潰瘍
44
食道裂創
2
十二指腸炎
3
食道静脈瘤
4
十二指腸 Erosion
5
胃静脈瘤
2
十二指腸 毛細血管拡張
1
胃潰瘍
57


胃癌
4
診断に寄与
80.2%
胃ポリープ
1
所見無し
13.9%
Erosions
18
評価不可
5.9%
血管腫
1


吻合部潰瘍
5


診断
No
%
診断
No
%
食道炎
15
7.7%
十二指腸潰瘍
50
24.0%
食道潰瘍
1
十二指腸炎
3

食道裂創
2

十二指腸 Erosion
5
2.4%
食道静脈瘤
5
3.4%
十二指腸 毛細血管拡張
1

胃静脈瘤
2
Hemobilia
1

胃潰瘍
59
28.3%
膵癌
1

胃癌
4
1.9%
大腸癌
1

胃ポリープ
1

大腸憩室
1

Erosions
18
8.6%
不明
31
14.9%
血管腫
1




吻合部潰瘍
6
2.9%




内視鏡で検出できない消化管出血を "Obscure GI bleeding"と呼ぶ.
このObscure GI Bleedingでは何を考えるべきか?
 上下部内視鏡で出血源がはっきりしない81名において, 手術を施行, 術中内視鏡にて出血源を精査したRetrospective Study (World J Gastroenterol 2006;12:313-6)
平均年齢 65±20.8yr, 女性50.6%, 輸血施行72.8%, 平均Hg 5.9±1.5g/dL.
出血源; 
出血源

Angiodysplasia 54.3%
潰瘍(抗リウマチ薬, Crohn病関連) 11.1%
腫瘍(リンパ腫, 神経内分泌腫瘍, GIST, Peutz-Jeghers, polyp) 7.4%
その他(Meckel憩室, 小腸憩室, Dieulafoy潰瘍)

原因不明 16%

上部消化管出血を示唆する所見: JAMA Rational Clinical Examinationより
(JAMA. 2012;307(10):1072-1079)
病歴 感度 特異度 LR(+) LR(-)
UGIBの既往あり 22%[18-25] 96%[94-98] 6.2[2.8-14.0] 0.81[0.74-0.89]
年齢<50yr 27%[22-31] 92%[89-95] 3.5[2.0-6.1] 0.80[0.71-0.89]
肝硬変 5%[3-6] 99%[97-99.4] 3.1[0.78-12.0] 0.97[0.93-1.00]
ワーファリン使用 12%[8-15] 95%[93-97] 2.3[1.1-5.0] 0.93[0.87-1.00]
鉄剤使用 3%[3-8] 98%[96-99] 2.2[0.7-6.6] 0.97[0.93-1.00]
下部消化管出血の既往あり 6%[3-11] 64%[62-67] 0.17[0.09-0.35] 1.5[1.3-1.6]

症状 感度 特異度 LR(+) LR(-)
黒色便の訴え 77-95% 81-87% 5.1-5.9 0.06-0.27
心窩部痛 17%[12-21] 93%[90-95] 2.3[1.2-4.4] 0.90[0.82-0.98]

身体所見, Lab所見 感度 特異度 LR(+) LR(-)
黒色便あり 49%[45-50] 98%[91-99.6] 25[4-174] 0.52[0.42-0.64]
NGチューブで血液, 黒色 44%[39-48] 95%[90-98] 9.6[4.0-23.0] 0.58[0.49-0.70]
便に凝血塊あり 15%[14-15] 99.2%[96-99.9] 0.05[0.01-0.38] 1.2[1.1-1.2]
BUN/Cre >30 51%[26-75] 93%[87-99] 7.5[2.8-12.0] 0.53[0.28-0.78]
Ht ≤20% NA NA 2.6[1.4-4.6]

Ht 21-29 NA NA 1.9[1.4-2.5]

Ht 30-39 NA NA 0.46[0.32-0.65]

Ht ≥40 NA NA 0.26[0.10-0.67]


上部消化管出血にNGチューブはどうするか?
UGI bleeding 520名にGIF前の胃洗浄を施行
(Retrospective, Gastrointest Endosc 2004;59:172-8)
胃洗浄の胃内容物の性状と, GIF所見(High Risk Lesion)を比較
性状
SN(%)
SP(%)
PPV(%)
NPV(%)
LR(+)
血性
48.4[40.3-56.5]
75.8[70.0-80.0]
45.4[37.6-53.3]
77.9[73.2-82.0]
2.0[1.6-2.6]
血性 or コーヒー残渣様
80.4[73.3-86.4]
31[26.4-36.0]
32.7[28.0-37.8]
79.2[71.6-85.5]
1.2[1.1-1.3]
透明, 胆汁様 以外
93.5[88.3-96.8]
15.8[12.3-20.0]
31.6[27.4-36.2]
85.3[74.6-92.7]
1.1[1.0-1.2]
HRL; 出血病変, 露出血管
透明, 胆汁様の吸引物でも15%でHRLが存在する可能性がある
また, 血性内容物でもHRLに対するLRは2.0しかない
NG tubeの使用は予後の改善には関与しない (J Clin Castroenterol 2004;38:861-5)
GIF前の胃内容物をキレイにする役割がある、とも思えるが
Erythromycin 250mg, GIF 30-60min前にIV と比較して
 GIFにて胃粘膜全体確認できたのは44% vs 65% (EM)
 凝血塊が残存していたのは52% vs 30% (EM) と、そんなによく掃除できていない

Promotility agentはRoutineに使用すべきではない
 GIF後のErythromycinは胃内容物のClearanceを亢進させ, 内視鏡所見を改善させ, 再検査のリスクを軽減する. 内視鏡再検 OR 0.51[0.30-0.88]
 しかしながら, 入院期間, 死亡率, 輸血必要量は有意差無し. (Guideline; Ann Intern Med 2010;152:101-13)

上部内視鏡検査を緊急で行うべきかどうか
JAMA Rational Clinical Examinationより: (JAMA. 2012;307(10):1072-1079)
病歴 感度 特異度 LR(+) LR(-)
悪性腫瘍, 肝硬変の既往 22%[14-28] 94%[92-96] 3.7[1.6-8.8] 0.83[0.72-0.97]
肝硬変の既往 15%[12-18] 95%[94-97] 3.2[2.1-4.9] 0.89[0.85-0.94]
失神 8%[6-10] 98%[97-98] 3.0[1.7-5.4] 0.95[0.91-0.98]
鎮痛剤の使用 13%[8-19] 95%[94-96] 2.6[1.3-5.2] 0.92[0.84-0.99]
コーヒー残渣様吐物 7%[4-10] 83%[82-84] 0.41[0.26-0.64] 1.1[1.1-1.2]
血便あり 2%[1-4] 92%[91-93] 0.22[0.09-0.53] 1.1[1.0-1.1]

所見, Lab 感度 特異度 LR(+) LR(-)
HR>100bpm 71%[60-79] 86%[82-89] 7.9[3.2-7.6] 0.34[0.22-0.53]
NGチューブより鮮血あり 77%[57-90] 76%[32-95] 3.1[1.2-14.0] 0.32[0.17-0.57]
ショック 78%[56-90] 71%[46-88] 2.8[1.1-7.2] 0.32[0.10-0.96]
NGチューブより鮮血 or 黒色 81%[67-89] 55%[19-87] 2.0[1.0-4.0] 0.40[0.20-0.81]
低血圧 55-89% 53-89% 1.2-4.8 0.51-0.78
Hb <8g/dL 65-68% 86-89% 4.5-6.2 0.36-0.41
BUN >90mg/dL 63%[52-72] 83%[79-86] 3.6[2.4-5.5] 0.45[0.31-0.65]
WBC >12000/µl 61%[50-71] 82%[78-86] 3.4[2.2-5.1] 0.48[0.34-0.68]

Score 感度 特異度 LR(+) LR(-)
Blatchford ≤2 98%[95-99] 27%[11-53] 1.4[1.1-1.8] 0.08[0.01-0.41]
Blatchford 0 99.6[99.0-100] 15%[5-25] 1.2[1.0-1.3] 0.02[0-0.05]
Preendoscopic Rockall 0 91%[88-95] 21%[9-34] 1.20[0.97-1.30] 0.41[0.12-0.70]
Modified Blatchford ≤1 95%[93-96] 12%[11-13] 1.1[1.0-1.1] 0.45[0.31-0.66]

スコアで緊急内視鏡の適応を判断する
Glasgow Blatchford Score (Lancet 2000;356:1318-21)
Risk
Score
Risk
Score
BUN(mg/dL)

sBP(mmHg)

 18.2-22.3
2
100-109
1
 22.4-27.9
3
90-99
2
 28.0-69
4
<90
3
 70<
6
その他

Hg(g/dL) 男性, 女性

HR>=100
1
 12-13, 10-12
1
黒色便(+)
1
 10-12
3
失神(+)
2
 <10, <10
6
肝不全(+)
2


心不全(+)
2
 BUN, Hg, sBPのScore=0, HR<100 ならばSN99%, SP32%でGIFを必要としない出血と判断できる

Rockall Score
 GIF前のClinical Score, GIF後のComplete Scoreがある
Score
0
1
2
3
Age
<60Y
60-79Y
>=80Y

Shock

HR>100bpm
sBP<100mmHg

併存症


ACS, CHF,
Major illness
RF, 肝不全,
転移性腫瘍
GIF所見(病変)
正常, Mallory-Weiss
胃潰瘍, びらん,
食道炎
UGI 悪性腫瘍

GIF所見(出血)
クリアな潰瘍
平坦な色素沈着

UGI出血, 露出血管
Active Bleeding

 高齢者はそれだけでGIFの適応となる可能性が高い

Rockall Scoreと再出血リスク, 死亡リスク. Validationも含めて
Gut 1999;44:331-5 *Gastrointest Endosc 2006;63:606-12

予測率 Rockall’s validation
(n=1180)
Vreeburg’s validation
(n=951)
Edinburgh’s validation
(n=247)*
Score 再出血(%) 死亡率(%) 再出血(%) 死亡率(%) 再出血(%) 死亡率(%) 再出血(%) 死亡率(%)
0 4.9 0 4.2 0 9.1 0 0 0
1 3.4 0 4.6 0 3.8 0 0 0
2 5.3 0.2 7.7 0 8.5 1.4 0 0
3 11.2 2.9 11.7 1.8 13.8 7.6 0 0
4 14.1 5.3 15.3 8 11.4 9.7 6 0
5 24.1 10.8 24.6 10.6 16.3 10.7 15 0
6 32.9 17.3 27 11.7 22.5 17.6 24 11
7 43.8 27 40.6 25 20.6 24.3 16 14
8+ 41.8 41.1 37.1 40.4 26.7 46.5 21 27
Total 18.9 10 18.9 9.7 16.4 13.9 15 9
死亡Riskは原文と近い値をとるが, 再出血に関しては開きが大きい
Edinburgh et al. のvalidation*では再出血に対するAUC 63.4%, 死亡率に対するAUC 84.3%と, 再出血予測に関しては今ひとつ.

緊急内視鏡の適応について: スコアによる評価 vs 臨床判断の比較
上部消化管出血195例のデータを評価. (American Journal of Emergency Medicine (2012) 30, 129134)
Rockall score, Blatchford score vs 臨床判断(ICU入室 or 非ICU)で, 緊急内視鏡治療の必要性に対する感度, 特異度を評価.
出血の原因は, 消化性潰瘍(44%), 静脈瘤(15%), マロリーワイス(8%), その他(29%).
RS, BS, 臨床判断(CTD)の内視鏡治療 要否に対する感度, 特異度

上部消化管出血の緊急内視鏡についてのRCT
Upper GI bleeding (RCT, Blinded, Concealed allocation, N=93) (Gastrointest Endosc 2004;60:1-8)
静脈瘤性出血に対する Urgent(<6hr) vs Elective(<48hr) endoscopy を比較
全患者に対して, Fluid Resuscitation施行し, ER到着3hr以内にsBP>100, HR<100, 起立性変化(-)に維持
上記を達成できない患者, 肝硬変などは除外される

アウトカム:
 入院期間  3.98D[2.84-5.11]  vs  3.26[2.32-4.21] (P=0.45)
 ICU入室期間(1.2D), 死亡率, 外科手術適応率に有意差なし
 輸液必要患者数も同等; 輸液量も同等(2.14U vs 1.54; p=0.34)

夜間に上部消化管出血があっても, 速やかに補液でVitalが改善するならば朝まで待てる可能性が高いということ.

内視鏡治療後の2nd lookについて
2nd lookとは内視鏡的止血術後24h以内に再度内視鏡検査で確認すること.
この2nd lookについて評価した4つのRCTsのMeta-analsysでは (Gastrointest Endosc 2003;57:62-7)
2nd lookは
 再出血リスクは6.2%[1.3-11.1], OR0.64[0.44-0.95], NNT 16[9-75]
 外科手術を要する例が1.7%[-1.6~4.0], NNT 58[-64~128]
 死亡率が1.0%[-4~1.9], NNT 97[-25~153] と, 再出血リスクのみを軽減させる意義があるものの, 死亡率や外科手術以降例については有意差なし.

 必ずしもやらないといけないわけではなし.
 ガイドラインでは再出血時のみに行うべきとの記載もある.

BUN/Cre比の経過やHbの経過をみつつ, 再出血している可能性がある場合,
初回止血術にて不十分な可能性ある(術者の印象)がある場合に行うということでもよいと考えられる.

上部消化管出血の薬物治療について
上部消化管出血 228例を以下の群に割り付け, 19時間後の内視鏡所見を評価 (Gut 2001;49:372-379)
ランソプラゾール 60mg, 30mg x4回/d vs トラネキサム酸 2g, 1g x4回/d vs 2剤併用 vs プラセボ.
アウトカムは19時間後のGIF所見で血液(+)
 ランソプラゾール 25.9%, トラネキサム酸 33.3%, 併用 25.9%, プラセボ 53.7%
 PPI使用群で有意にGIF所見の改善が認められた. 再出血率は有意差認めなかった.

Guidelineでは全例に24hr以内の内視鏡検査を推奨 (Guideline; Ann Intern Med 2010;152:101-13)
<12hr vs >12hrのGIFとの比較にて,
 再出血 OR 0.71[0.28-1.81]
 外科手術 OR 1.16[0.39-3.51]
 死亡 OR 0.70[0.14-3.57] と有意差を認めない.
胃内容物が血性である場合, 早期のGIFは入院期間を短縮する

上部消化管出血に対するPPI
Meta-analysisではPPIはUGI再出血Risk低下を示唆
 死亡Risk OR 0.53[0.31-0.91]
 再出血 OR 0.40[0.24-0.67]
 外科手術移行 OR 0.50[0.33-0.76] (NEJM 2008;359:928-37)

アジア人に対するPPIの使用のMeta(コクランよりAsia人のみ抽出)
 死亡Risk OR 0.35[0.16-0.74], NNT 31[20-100]
 再出血 OR 0.24[0.16-0.36], NNT 6[5-8]
 外科手術移行 OR 0.29[0.16-0.53], NNT 16[11-33] (Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1055-61)

H2-R blockerの再出血予防効果は示されていない
 胃内pH > 4を1日の65-85%で達成する
 72hr以上は制酸効果は持続しないといわれている(Tachyphylaxis)
PPIは持注の方が効果が高い(Crit Care Med 2002;30:Issue6)
 オメプラゾール 80mg bolus + 8mg/hr 72hr ⇒ 胃内pH>6を1日の84-99%で達成

ただし, PPIの高用量投与に対して臨床的アウトカムは有意差は無い...
 7 high-quality RCT, N=1157 (Arch Intern Med 2010;170:751-8)
 high-dose; omeprazole 80mg bolus + 8mg/hr 72hr, total >192mg
 Non-high-dose; total dose <192mg
 Outcome
Outcome High-dose Non-high OR
再出血 12.3% 10.2% 1.30[0.88-1.91]
外科治療適応 2.62% 1.74% 1.49[0.66-3.37]
死亡率 1.87% 2.12% 10.89[0.37-2.13]
 High-dose, Non-high-doseでOutcomeに有意差無し.
 出血の重症度, PPI投与経路, PPI dose間のSub-analysisでもHigh vs non-highで有意差認めなかった.

持続注射 vs 間欠投与を比較したMeta-analysis
内視鏡にて止血術を施行したHigh−riskの出血性胃潰瘍患者
 High-riskは活動性の出血, 露出血管, 凝血塊の付着のいずれかで定義
 持続注射群はガイドラインで推奨している Omeprazole 80mg, その後8mg/hを72hのレジメ.
 上記と間欠投与で再出血リスクを比較した13 RCTsのMeta-analysis.
再出血リスクは持続投与群で有意に低くなる. NNT38.
ただしITT解析では有意差は認めない.
 持続注射の方がより再出血リスクは低くなりそうであるが, 必ずしもそうしなければならないわけでもない.
 費用の面, リスクの面を考慮すべきと考えられる
JAMA Intern Med. 2014;174(11):1755-1762 

上部消化管出血に対するTranexamic acid (Aliment Pharmacol Ther 27, 752–758)
上部消化管出血に対するTranexamic acid vs Placeboを比較した7 DB-RCTsのMeta
N=1754. 20%が除外されている.
Tranexamic acid 4-8g/dを4-6回に分けて投与. 
(国内の投与量は500-1000mgを1-2回と少ない)
Outcome
Outcome Tranexamic acid Placebo RR
全死亡率 5% 8% 0.61[0.42-0.89]
出血由来死亡 3% 5% 0.66[0.40-1.10]
持続出血, 再出血 14% 16% 0.88[0.66-1.18]
手術必要例 10% 14% 0.62[0.35-1.09]
2U以上の輸血 56% 57% 1.0[0.93-1.11]
Tranexamic acidは死亡率低下させるが, 再出血, 出血由来死亡は低下させない.

Tranexamic acid群では5/522で副作用あり.
MI 2例, PE 2例, Stroke 1例.
一方でPlacebo群では4/526で血栓性副作用; MI 2例, Stroke 2例
RR 1.4[0.36-5.28]と有意差認めず. DVTは6例 vs 2例. RR 2.3[0.61-8.94]

輸血の閾値はHb<7.0g/dL こちらを参照

消化管出血患者と抗血小板薬についてはこちらを参照

2010年の非静脈瘤性上部消化管出血Guidelineより, (Guideline; Ann Intern Med 2010;152:101-13)
急性期対応, Risk評価 ~ 内視鏡まで
内視鏡検査, 治療
Vitalの安定化, ABCサポート, 補液
施設毎に緊急対応プロトコールを確立する
再出血Risk, 死亡Risk評価
24hr以内の早期GIFが殆どの患者に推奨される
NG留置はRisk評価に有効のため, 行ってもよい
内視鏡で潰瘍上に血栓を認めれば, 除去し, 治療を行う
Hb=<7.0g/dLならばMAP輸血を考慮
血栓付着している潰瘍病変の内視鏡治療はControversial.
PPI
のみでも良好との報告あり
抗凝固療法中のPtならば, リバース, FFP輸血を行う.
ただし, 内視鏡検査が遅れてはならない.
Epinephrine注入だけでは通常不十分とされる
Promotility agentRoutineに使用すべきではない
Thermal coaptive therapyが他の治療より優れているというEvidenceは無い
臨床, 内視鏡所見で再出血Riskが低ければ,
検査後直ぐの退院も可能.
Routine second-look endoscopyは推奨されない
内視鏡治療前のPPIは所見, 治療適応を減少させる
2回目の内視鏡は再出血時のみ推奨される
薬物治療
急性潰瘍性出血患者にはH2 blockerは推奨されない
Somatostatin, OctreotideRoutine投与は推奨されない
PPIIV, その後の持続静注は再出血Riskを低下させる. High-Risk患者では推奨される.
PPI投与期間は基礎疾患に応じて決定する
非内視鏡的, 非薬物治療 (入院中)
Low-Risk患者では内視鏡治療後24hrで食事摂取可能
High-Risk患者では内視鏡治療後72hrは入院経過観察が必要
内視鏡治療困難な症例では外科手術を考慮する
可能な施設ならば, 外科手術の代わりに血管造影, 塞栓術を選択してもよい
出血性胃潰瘍患者ではH pyloriCheckが必要. 陽性ならば除菌療法を施行する
急性期でH pylori陰性となっても, 再検が必要.
退院後, ASA, NSAIDs
潰瘍性出血の既往がある患者でNSAIDが必要な場合, NSAID + PPI, COX-2阻害薬でもRiskはある
潰瘍性出血の既往がある患者でNSAIDが必要な場合, COX-2阻害薬 + PPIが推奨される
潰瘍性出血の既往+ASA内服患者では, 心血管系のRiskが上回るならばASAPで再開すべき
Clopidogrel単剤投与はASA + PPIよりも出血Riskが高い.

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