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2014年10月27日月曜日

静脈血栓症 (主にDVT): 治療について

VTE (DVT)の治療について

VTEのリスク因子については こちらを参照
VTEの予防についてはこちら
DVTの診断についてはこちら

基本的な治療はヘパリン or LMWHで開始し, ワーファリンもしくは新規経口抗凝固薬(抗Xa因子阻害薬)を継続する.

新しい経口抗凝固薬 vs Warfarin
血栓症治療目的のRivaroxaban, dabigatran, ximelagatran, apixabanとWarfarinを比較した9 RCTsのMeta-analysis. BMJ 2012;345:e7498 
 VTEの再発については, どの薬剤ともWarfarinと同等の効果. 特に優れている訳ではない

 Major bleeding risk
 Rivaroxabanのみ有意に出血リスクは低い. 他の薬剤はWarfarinと同等
 全死亡 risk
 これもどの薬剤もwarfarinと同等で, 特に優れているものは無し.
Studyが限られており, 今後の結果に左右される可能性が高い.

Rivaroxabanの出血リスク軽減効果はNSAID, ASA非投与患者に限る JAMA Intern Med. 2014;174(6):947-953.
EINSTEIN DVT, PE trialにおいて, NSAID使用群, ASA使用別の出血リスクを評価.
 EINSTEIN: DVT, PE患者に対するRivaroxaban vs Enoxaparin→Warfarin群の比較.
 EINSTEIN-PEにおいてMajor bleeding riskの低下効果が示された.
 このStudyにおいて, NSAID, ASA使用の有無別で出血リスクを評価
NSAID, ASA使用別の各群の出血リスクの比較(Major)
 NSAID, ASA使用(-)群ではMajor bleedingリスクは低下するが, 使用群では有意差は無い.

AMPLIFY trial: Apixaban vs Warfarin. N Engl J Med 2013;369:799-808.
VTE患者5395名のDB-RCT.
 Apixaban 10mg bid 7日間 ⇒ 5mg bid 6ヶ月群 vs. LMWH→Warfarin群に割り付け, 治療効果, 再発を比較.
 患者は≥18yの近位部DVT, PE患者.
 活動性の出血や, 出血高リスク群は除外.
アウトカム
 ApixabanはWarfarinと同等の予防効果, 治療効果を示す. RR 0.84[0.60−1.18]
 出血リスクはApixabanのほうが少ない. 
  Major bleeding RR 0.31[0.17-0.55], non-Major bleeding RR 0.48[0.38−0.60]

Hokusai-VTE trial: Edoxaban(リクシアナ®) vs Warfarin N Engl J Med 2013;369:1406-15.
 急性VTE患者のDB-RCT. DVT 4921名, PE 3319名.
 ヘパリンで治療開始した後に, Edoxaban 30-60mg/d vs Warfarinに割り付け, 3-12m継続.
 Edoxabanは通常60mg/dだが, Wt<60kg, ClCr 30-50では30mg/d.
 (日本国内の保険適応量は30mg/d, 整形術後予防のみの適応)
アウトカム
 血栓治療, 予防効果はWarfarinと同等. RR 0.89[0.70−1.13]
 出血リスクはNon-major bleedingのみEdoxabanで低リスクとなる
 Major bleeding RR 0.84[0.59-1.21], Non-major bleeding RR 0.80[0.68-0.93]

VTE治療のレジメ間での比較
VTEの治療レジメ:
 UFH or LMWH or Fondaparinux + Warfarin
 LMWH + Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban, Apixabanf
 LMWH単独治療群で比較.
アウトカムはVTE再発リスク, Major bleedingリスク JAMA. 2014;312(11):1122-1135.


VTEの再発率は?
11個のProspective studyのMeta-analysis Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716
 一過性のリスク(+)の初回VTEの治療終了後の再発率を評価.
 VTEは全て症候性.
 治療終了後24mo以内のVTE再発率は3.3%[2.8-3.9]/pt-yr.
初回VTE時の一過性リスク別に評価すると, 
 Surgeryに伴うVTEでは再発率は0.7%[0-1.5]/pt-yr
 Nonsurgical riskでは再発率は4.2%[2.8-5.6]/pt-yr
  Nonsurgical riskはSurgical riskよりも3.0倍[1.1-8.1]高リスク.
 特にRisk factorが無い初回VTEの場合は, 再発率は7.4%[6.5-8.2]/pt-yr
  Risk factorが明らかではないVTEの方が, 再発リスクは高い.
  明らかではない = 不明な持続性のRiskがあるかもしれないこと意味しているのか? 

 外科手術後のVTEが最も再発が少ない. ついで手術以外のリスク因子.
 明らかなリスク因子のないVTE(unprovoked VTE)が最も高リスクとなる.


抗凝固療法の期間は?
未だ規定された治療期間は無し.
治療期間固定 vs 下肢エコー評価結果を用いた調節での比較 (Ann Intern Med 2009;150:577-85)
(RCT, Open-label, 評価者のみBlind, N=538, 追跡99%, 33moフォロー)
 DVT初発で, 悪性腫瘍, 寝たきり, 麻痺, CHF, AFなどは除外される
固定群; 発症~3mo治療し,
Secondary Thrombosisならば治療終了,
Unprovoked Thrombosisならばさらに3mo治療し, 終了
調節群; 発症~3mo治療し, エコー評価
⇒ 静脈再開通(+)ならばその時点で治療終了.
⇒ 開通(-)ならばSecondary; ~9mo, Unprovoked; ~21mo治療継続
(3,9,15,21moでさらにUS評価し, 再開通(+)の時点or 上記期間で終了)
アウトカム: エコー結果で調節したほうが再発リスクは低下する.
Outcome
固定
調節
HR
DVT再発
17.2%
11.9%
0.64[0.39-0.99]
Unprovoked DVT


0.61[0.36-1.02]
Secondary DVT


0.81[0.32-2.06]
出血合併症は少なく, 有意差無し 

DVT再発率の累積
累積DVT発症率
固定
調節
~3mo
0.8%[0-1.8]
0.4%[0-1.1%]
~9mo
7.9%[4.7-11.2]
4.1%[1.7-6.5]
~15mo
11.0%[7.2-14.8]
6.4%[3.4-9.3]
~21mo
13.0%[8.9-17.0]
7.5%[4.4-10.7]
~33mo
17.8%[13.1-22.5]
12.3%[8.3-16.3%]

調節群での抗凝固療法の期間

Unprovoked
Secondary
+ 0mo
21.9%
33.0%
+ 3mo
31.6%
33.9%
+ 9mo
17.4%
33.0%
+ 15mo
8.4%

+ 21mo
20.6%


結局のところ, Warfarinは長期投与したほうが良いという結果となり, その指標としてはエコーは一つの手段となり得る.

抗凝固療法終了後の血栓症のリスク
DVT, PEに対するWarfarin終了後のPE再発リスク (平均治療期間6M, 平均フォロー期間54M, N=2052)
 Fatal PE発症率 0.49[0.36-0.64]/100人年
 Case-Fatality Rate 9.0%[6.8-11.8]
 Risk Factor 
  高齢者; HR 2.12[1.60-2.81]
Idiopathic; HR 3.07[1.52-6.21]
  他, 性別, 治療期間, DVT or PEはRiskとはならない (Ann Intern Med. 2007;147:766-774.)

7つのProspective studyのMeta. (N=2554) BMJ 2011;342:d813
初回VTE患者を27.1±19.6moフォロー(治療終了後からフォロー).
再発Risk(%)

男性女性男性
(Unprovoked)
女性
(Unprovoked)
ホルモン含む
女性
(Unprovoked)
ホルモン含まず
1yr9.5[7.9-11.4]5.3[4.1-6.7]10.4[8.6-12.8]5.6[4.3-7.3]6.7[4.9-9.2]
2yr14.1[11.9-16.6]7.9[6.4-9.8]15.8[13.2-18.8]8.3[6.6-10.5]10.6[8.1-13.8]
3yr19.7[16.5-23.4]9.1[7.3-11.3]22.5[18.8-27.0]9.1[7.2-11.6]10.6[8.1-13.8]
5yr36.3[28.7-45.9]11.1[8.6-14.4]43.1[33.8-55.1]11.5[8.7-15.2]12.2[9.3-16.2]
 Unprovoked VTEでは, 再発Riskは男性>女性 (HR2.2[1.7-2.8])
 Provoked VTEでは再発Riskは男性=女性 (HR1.2[0.6-2.4])

特発性DVTの治療終了後の再発Risk CMAJ 2008;179:417-26
 患肢のHyperpigmentation, Edema, Redness
 D-dimer >=250µg/L (Warfarin中)
 BMI >=30kg/m2
 65歳以上
女性の場合, 上記Risk 0-1ならばDVT再発 1.6%/y[0.3-4.6]
    Risk >=2ならばDVT再発 14.1%/y[10.9-17.3]
男性では当てはまらず

女性患者のDVT再発予測因子 (Unprovoked DVT)
Low Risk; 0-1項目を満たす, High Risk; >=2項目を満たす
Model
SN
SP
NPV
DVT再発Risk /year
Low Risk
High Risk
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
65
歳以上
89%
37%
97%
1.6%
7.9%
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
D-dimer >=250mcg/L
88%
38%
97%
2.3%
10.4%
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
65歳以上
D-dimer >=250mcg/L
88%
57%
98%
1.6%
14.1%
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
D-dimer >=250mcg/L
Secondary VTE
の既往アリ
76%
65%
96%
2.9%
14.8%
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
65歳以上
D-dimer >=250mcg/L
Secondary VTEの既往アリ
88%
56%
98%
1.7%
13.8%

男性患者のDVT再発予測因子  (Unprovoked DVT)
Low Risk; 0-1項目を満たす, High Risk; >=2項目を満たす
Model
SN
SP
NPV
DVT再発Risk /year
Low Risk
High Risk
Hyperpigmentation, Edema, Redness
抗リン脂質抗体(+)
Hg >=17g/dL
65%
63%
98%
3.7%
18.8%
Hyperpigmentation, Edema, Redness
抗リン脂質抗体(+)
Hg >=17g/dL
< 60
BMI <26kg/m2
91%
42%
96%
3.4%
19.9%

年齢はUnprovoked VTEの再発リスクとはならない
694名のUnprovoked VTE患者のProspective study. Medicine 2009;88: 366-370
 ホルモン療法, 膠原病, 先天性凝固障害は除外.
 抗凝固薬終了後40moフォローし, 再発率を評価.
 抗凝固療法は7mo±2.5程度.
Outcome; 
 全体の再発率は22%.
 発症時年齢 10歳上昇毎の再発HR0.94[0.82-1.08]と有意差なし.
 47yr未満と比較すると, 47-61y群では再発HR1.25[0.78-2.01], >61y群では再発HR0.931[0.56-1.53]であり, 年齢はリスク因子とはならなかった.

D−dimer値でDVT再発予測
Warfarin終了後3wk-2moにD-dimerを測定. その結果によりDVT再発Riskを評価したReview
Ann Intern Med 2008;149:481-90: Review
VTEは特発性, 抗凝固療法は最低3mo以上継続し, 終了
N=1888 の内, 48.0%がD-dimer陽性
 D-dimer(+)群では,  8.9%[5.8-11.9]/pt-yr
 D-dimer(-)群では, 3.5%[2.7-4.3]/pt-yr の再発率 

 Incidence rate ratio 2.20[1.65-2.94]

治療終了時のD-dimer値と再発リスク(%/yr) JAMA. 2011;305(13):1336-1345


抗凝固薬投与 → ASAに変更, 継続というやり方もありかもしれない.
WARFASA trial N Engl J Med 2012;366:1959-67.
 初回のunprovoked VTE患者402名のDB-RCT.
 全患者で6-18moのワーファリン投与され, 終了後にアスピリン 100mg/d vs Placeboに割り付け, 2yr比較.
アウトカム:
 VTE再発率は6.6% vs 11.2%と有意にASA群で低い. NNT=20前後(24ヶ月で)
 PEは有意差なく, DVTを有意に低下させる. 出血リスクは増加させない.

ASPIRE trial; 初回のunprovoked VTEで抗凝固療法を終了した822名 N Engl J Med 2012;367:1979-87.
 ワーファリンは3-12mo使用し治療. その後アスピリン100mg/d vs Placeboに割り付け4年間継続. (別の理由でアスピリン適応となる群は除外)

Outcome;
Outcome
Placebo
Aspirin
HR
VTE再発
6.5%/y
4.8%/y
0.74[0.52-1.05]
 DVTのみ
3.8%/y
3.3%/y
0.86[0.56-1.33]
 PEのみ
2.7%/y
1.5%/y
0.57[0.32-1.02]
Major Vascular event
8.0%/y
5.2%/y
0.66[0.48-0.92]
出血
0.6%/y
1.1%/y
1.73[0.72-4.11]
こちらのStudyでは有意差は見いだせず.

WARFASAとASPIREのまとめ:
リスクを低下させる作用はある可能性が高いが, 今後のstudyで覆される可能性もある.

DVTに対するカテーテル治療
2005-2010年に近位部DVTで治療した90618例のCohort. JAMA Intern Med. 2014;174(9):1494-1501.
 その内 3649例でCDT(Catheter-directd thrombolysis)と抗凝固療法が施行された.
 CDT + 抗凝固療法施行群 3649例と, Propensity-score matchedで抽出した抗凝固療法単独の3649例で予後を比較.
 死亡率は両者有意差なし. 出血や輸血リスクはCDT群で高い.

CaVenT study; 腸骨〜大腿静脈DVT患者209名のOpen-label RCT Lancet 2012; 379: 31–38
 通常の抗凝固療法 vs + カテーテル下でのt-PA局注療法で比較.
 DVT発症後21日以内の18-75歳 201名を対象.
 24m後のPost-thrombotic syndromeを評価.
Catheter-directed therapy; 
 膝窩静脈より穿刺し, 20mg alteplaseを500mlのNSに溶解し, 0.01mg/kg/hr で最大96時間投与. 最大投与量は20mg/24hr.
Outcome
 24mのPTSのRR 14.4%[0.2-27.9] NNT 7[4-502]. 
 出血はCDTで20例. Major bleedingは3例, 臨床上重要な出血が5例.

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