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2014年10月24日金曜日

静脈血栓症 (主にDVT): 血栓予防について

VTEの予防について
VTEのリスク因子については こちらを参照
DVTの診断についてはこちら
VTEの治療についてはこちら

内科入院患者におけるDVTの予防
MJA 2008;189:504-6 Am J Med 2009;122:1077-84

周術期, ICU患者におけるDVT予防は一般的であるが, Riskのある入院患者への予防はまだ浸透していない.
2日間以上ベッド上安静の患者において, 10-17%で無症候性のDVTを認める(Venography)
 症候性DVTは0.5-1.0%程度の頻度.
予防にはLMWH, UFHによるものが一般的.
間欠的圧迫や, 弾性ストッキングに関しては, 周術期, 下肢手術患者に関するStudyがメインであり, 内科的急性期疾患患者でのStudyは少なく, 有用性には議論がある

予防投与;
Drug
Dose

UFH (ヘパリン)
5000U SQ, q8, 12hr
2回と3回の効果は同等(後述)
LMWH

CCr <30mlには×
 Enoxaparin(クレキサン®)
40mg SQ, 1/d
20mgは無効
 Dalteparin(フラグミン®)
5000IU SQ, 1/d
腎不全でも投与可?
Fondaparinus(アリクストラ®)
2.5mg SQ, 1/d


予防についてのEvidence
Study
Design
Exposure
Control
Outcome
頻度
NNT
PREVENT
RCT, DB,  N=3706, 21D
Dalteparin
5000IU/d 14D
Placebo
症候性DVT
0.28% vs 0.63%
286
近位DVT
1.90% vs 4.05%
46.5
PE
0.28% vs 0.34%
1666
VTE全体
2.5% vs 4.79
43.7

Major Bleeding
0.49% vs 0.16%
303
Circulation 2004;110:874-9


Total Bleeding
1.52% vs 0.71%
123
MEDENOX
RCT, DB
N=1102, 14D
追跡 78.6%
Enoxaparin
40mg/d 6-14D
Placebo
症候性DVT
0.3% vs 0.7%
250
近位DVT
4.9% vs 1.7%
31.3
PE
1.0% vs 0
100
VTE 全体
5.5% vs 14.9%
10.6

Major Bleeding
1.70% vs 1.10%
167
NEJM 1999;341:793-800


Total Bleeding
12.60% vs 8.60%
26
ARTEMIS
RCT, DB, N=849, 15D
Fondaparinux
2.5mg/d 6-14D
Placebo
症候性DVT
0 vs 0
NA
症候性PE
0 vs 1.2%
NA
VTE 全体
5.6% vs 10.5%
20.4

Major Bleeding
0.20% vs 0.20%
0
BMJ 2006;332:325-9


Total Bleeding
2.60% vs 1.00%
62.5
死亡率に関しては有意差は認めない
内科的急性期疾患患者におけるVTE自体が無症候性が多く, 症候性, 致死性VTEの合併頻度は低いため, NNTは高い

Meta-Analysis (Ann Intern Med 2007;146:278-88)
9個のRCT, Exposure; UFH, LMWH
Outcome
Exposure vs Placebo
RR
NNT
肺塞栓全体
0.20% vs 0.49%
0.46[0.26-0.71]
345
致命的肺塞栓
0.14% vs 0.39%
0.38[0.21-0.69]
400
症候性DVT
0.38% vs 0.81%
0.47[0.22-1.00]
233
全死亡Risk
4.3% vs 4.5%
0.97[0.77-1.21]
有意差無し
Major Bleeding
0.58% vs 0.44%
1.32[0.73-2.37]
有意差無し

予防目的の薬剤について
入院患者におけるVTE予防目的のUFH投与について Chest 2011;140:374-81
 2回/d vs 3回dをガチンコ比較したStudyは無し.
 内科の入院患者でVTEリスクがある患者を対象としたRCTのMeta

DVT RR PE RR 死亡 RR Major bleed RR
LMWH vs Control 0.38[0.24-0.53] 0.47[0.07-1.27] 0.97[0.79-1.19] 1.16[0.40-2.93]
UFH bid vs Control 0.28[0.10-0.61] 0.33[0.01-1.35] 0.94[0.71-1.26] 3.81[0.95-26.47]
UFH tid vs Control 0.42[0.23-0.68] 0.54[0.06-4.86] 1.10[0.74-1.69] 3.39[0.69-20.03]
UFH bid vs LMWH 0.72[0.28-1.62] 0.72[0.02-4.54] 0.97[0.69-1.37] 3.28[0.72-28.75]
UFH tid vs LMWH 1.13[0.72-1.72] 1.16[0.24-11.64] 1.14[0.80-1.66] 2.91[0.88-13.69]
UFH tid vs UFH bid 1.56[0.64-4.33] 1.67[0.49-208.9] 1.17[0.72-1.95] 0.89[0.08-7.05]
 LMWH, UFH bid, tid間で予防効果に有意差無し.
 UFH bid, tidどちらでも良いということになる

内科疾患患者におけるVTE予防目的のApixabanはEnoxaparinと同等
ADOPT; 1つ以上のVTEリスクがある内科疾患で入院中の患者4495名のDB-RCT. N Engl J Med 2011;365:2167-77.
 Apixaban 2.5mg bid po 30d vs Enoxaparin 40mg/d sc 6-14dで比較.
 治療期間中のVTE発症, 由来死亡を評価.
Outcome Apixaban Enoxaparin RR
VTE発症, VTE由来死亡 2.71%[2.11-3.49] 3.06%[2.43-3.86] 0.87[0.62-1.23]
Major Bleeding 0.47%[0.28-0.79] 0.19%[0.08-0.42] 2.58[1.02-7.24]
All Bleeding 7.73%[6.85-8.71] 6.81%[5.99-7.73] 1.13[0.95-1.34]
ApixabanのVTE予防効果はEnoxaparinと同等で, 出血リスクは増加する傾向あり.

Rivaroxaban vs Enoxaparin
MAGELLAN trial; 40歳以上の急性内科疾患で入院し, VTE予防必要とされた8101名のDB-RCT N Engl J Med 2013;368:513-23.
 Enoxaparin 40mg 1日1回 SC 10±4日間 vs Rivaroxaban 10mg p.o. 35±4日間に割り付け, 比較.
アウトカム; Day 10でのVTE発症率は同等, Day 35では当然Rivaroxaban群のほうが予防効果は良好

Rivaroxaban Enoxaparin RR
VTE発症率 @10D 2.7% 2.7% 0.97[0.71-1.31]
VTE発症率 @35D 4.4% 5.7% 0.77[0.62-0.96]

Aspirinも予防に有用 (Lancet 2000;355:295-302)
 13356名の股関節手術, 4088名の股, 膝関節置換術施行患者(Aspirinの適応症例, 禁忌症例は除外)
 術前よりAspirin 160mg/d vs Placebo を35D or 退院まで投与
 他の抗凝固薬は主治医の判断により使用可 (RCT, DB, ITT)
股関節手術患者13356名
Outcome
A vs P
RR
NNT
症候性DVT
1.0% vs 1.5%
0.71[0.52-0.78]
200
PE
0.7% vs 1.2%
0.57[0.40-0.82]
200
致命的PE
0.3% vs 0.6%
0.42[0.24-0.73]
333
VTE
1.6% vs 2.5%
0.64[0.50-0.81]
111
 股, 膝関節置換患者群では, どれも有意差認めず.
 死亡率は有意差無し.
 術後出血RiskはAspirinで上昇するも, 輸血が必要となるのは稀

ストッキングによる予防
CLOTS trial 1: Acute strokeで体動困難な2518名のRCT. Lancet 2009; 373: 1958–65
 大腿部までの弾性ストッキング vs ストッキング以外の治療で比較.
 7-10日目, 25-30日目にDoppler US施行し, DVT発症を評価.
 近位部DVT, 死亡率は両者で有意差無し.
 皮膚障害が弾性ストッキングにより増加する結果.

Acute Strokeで体動困難な98名のRCTでも, 弾性ストッキングの使用はDVTリスクは有意差無し. (7/65 vs 7/32, OR0.43[0.14-1.36]) Q J Med 2000;93:359-64

CLOTS trial; Strokeで入院し, 体動困難な3114名のRCT. Ann. Int. Med. Sep. 21, 2010, 153 (6)
 Thigh-length stocking vs Below knee stockingで, DVT発症を比較.
 上記のうち, 96%が7-10dに下肢静脈エコーを施行, さらに41.2%が25-30dに2回目のフォローエコーを施行された.
Outcome: 30d以内のイベントを評価.
Outcome Thigh-Length Below-Knee OR
近位DVT 6.3% 8.8% 0.69[0.53-0.91]
30d死亡率 11.7% 11.1% 1.05[0.84-1.31]
症候性近位DVT 3.2% 4% 0.78[0.53-1.14]
無症候性近位DVT 3.2% 4.8% 0.64[0.44-0.93]
症候性DVT(, 遠位) 5.5% 5.6% 0.98[0.72-1.33]
DVT 11.4% 13.5% 0.82[0.67-1.02]
PE 1.5% 1.2% 1.23[0.66-2.26]
DVT+PE 12.1% 14.1% 0.84[0.68-1.04]
ストッキングはDVT予防に広く用いられているが, その大半は膝下ストッキングを用いている.
Thigh-length stockingを用いることで,
 患者の不快感は増悪(OR 1.72[1.28-2.30], NNH 30)
 また, 皮膚障害も増加する(OR1.33[1.03-1.73], NNH 50)
 症候性DVTの頻度は有意差ないものの, 無症候性の近位DVTの頻度はThigh-length stockingで有意に低下する(NNT62.5)

Intermittent pneumatic compression(IPC)による予防
CLOTS 3; 脳梗塞後の患者を対象としたIPCのDVT予防効果を評価したRCT. Lancet 2013, 382: 516–24
 急性脳梗塞 Day0-3で, 介助無しでトイレ歩行が困難な2876名.
 割り付けをマスクされた評価者が, Day 7-10, 25-30にエコーにてDVTの有無を評価.
 その後6ヶ月間は症候性のDVTをフォロー.
DVT発症率は有意にIPC群で低下.
 NNT 28. 
 主に無症候性の近位DVTの頻度を低下させる.
 6ヶ月間のフォローでも, DVTのリスクは減らし得る.

まとめ内科患者におけるVTEの予防: ACP guideline 2011 Ann Intern Med. 2011;155:625-632.
ヘパリンによる予防 vs 非予防群の比較
患者群 Study (N) Outcome RR Absolute reduction NNT
内科入院患者(Stroke除く) 10 (20717) 120d以内死亡 0.94[0.84-1.04] -4[-11~3]/1000



PE発症 0.69[0.52~0.90] -4[-6~-1]/1000 250


症候性DVT 0.78[0.45-1.35] 2[-6~4]/1000



出血リスク 1.34[1.08~1.66] 9[2-18]/1000 111


Major bleeding 1.49[0.91-2.43] 1[0-4]/1000

Acute Stroke 8 (15405) 120d以内死亡 0.91[0.70-1.18] 9[-29~18]/1000



PE発症 0.72[0.50-1.04] 3[-5~0]/1000



症候性DVT 0.14[0.00-7.09] 9[-10~57]/1000



Major bleeding 1.66[1.20-2.28] 6[2-12]/1000 167
VTE予防効果よりも出血リスクのほうが高いという結果.
 >> 出血リスクとVTEリスクを吟味しつつ適応を決めるべき
 VTEリスク; 悪性腫瘍, ホルモン療法, カテーテル, 骨折, 心不全, 肥満, 高齢者など
 出血リスク; 高血圧, 外傷, 高齢者, 腎不全, 肝障害など

LMWH vs UFHの比較のまとめ
患者群 Study (N) Outcome RR Absolute reduction NNT
内科入院患者(Stroke除く) 9 (11650) 120d以内死亡 0.91[0.73-1.13] 9[-28~13]/1000



PE発症 0.70[0.44-1.11] 2[-4~1]/1000



Major bleeding 0.89[0.70-1.15] 3[-7~3]/1000

Acute stroke 5 (2785) 120d以内死亡 1.00[0.81-1.22] 0[-23~26]/1000



PE発症 0.57[0.25-1.34] 4[-8~3]/1000



症候性DVT 0.34[0.11-1.00] 7[-9~0]/1000



Major bleeding 1.49[0.73-3.06] 4[-2~19]/1000

LMWHとUFHではVTE予防効果は同等. 使用しやすい方を使えばよい.
弾性ストッキングの使用は?
 Evidenceとしては無症候性DVTの低下しか証明されていない.
 それどころか皮膚障害が増加するため, 使用は推奨されないとの結果

担癌患者でのVTE予防について  Clin Oncol 2007;25:5490-5505
担癌患者ではVTE発症リスクは4.1倍.
 化学療法中では6.5倍まで上昇する.
 担癌患者 + 入院例では0.6-7.8%(大体5%前後)でVTEを発症.
American Society of Clinical Oncology Guideline
患者群 VTE予防
入院担癌患者 出血や禁忌がなければUFH, LMWH, fondaparinuxを考慮すべき
外来患者, 化学療法中 抗凝固療法は通常推奨されない.
骨髄腫患者でThalidomide, lenalidomide + 化学療法 or Dexamethasone投与中
では, LMWH or Warfarin(INR~1.5)が推奨
待機手術あり Mechanical prophylaxis + LMWHが推奨
VTE(+)患者の再発予防 LMWH, Warfarin6ヶ月以上投与.
具体的な期間は不明.
抗凝固が禁忌の例にはIVCフィルターを考慮する
各ガイドラインでのVTE予防の推奨のまとめ N Engl J Med 2014;370:2515-9.


担癌患者のVTE; リスク因子
患者由来因子
高齢者
人種(African americanが高リスク, アジア人は低リスク)
肥満, 感染症, 腎不全, 肺疾患, 動脈血栓症
VTEの既往
化学療法前のPLTが高値
先天性凝固障害
悪性腫瘍由来因子
原発部位(GI, , , 婦人科, , 血液)
診断から3-6moの早期
転移を認める
治療由来因子
最近のMajor surgery
入院中
化学療法中
ホルモン療法中
Antiangiogenic therapy 
(Thalidomide, Lenalidomide, Bevacizumab)
Erythropoiesis^stimulating agents
CVCあり

担癌患者におけるVTEのリスクスコア: Khorana Score 
(Blood. 2008;111:4902-4907) N Engl J Med 2014;370:2515-9.

0: Low Risk 2.5Mで0.3%
1-2: Intermediate 2.5Mで2.0%
≥3: High Risk 2.5Mで6.7%でVTE(+)

外科患者でのVTE予防について BMJ 2007:334:1053-5
NICE guidelineでは, 全患者にMechanical prophylaxisを推奨
 1つ以上のVTEリスクがある場合はLMWHの使用を推奨している.
手術の種類 リスク(-) 1つ以上のリスクあり
股関節置換術 Mechanical + LMWH or fondaparinux Mechanical + LMWH or fondaparinux
(4
週間継続)
大腿骨頸部骨折 Mechanical + LMWH or fondaparinux
(4
週間継続)
Mechanical + LMWH or fondaparinux
(4
週間継続)
その他の整形手術 Mechanical + LMWH or fondaparinux Mechanical + LMWH or fondaparinux
心臓外科 Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH
一般外科 Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH or fondaparinux
婦人科系(中絶除く) Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH
神経外科(脊髄含む) Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH(禁忌がなければ)
胸部外科 Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH
泌尿器外科 Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH
血管外科 Mechanical prophylaxis Mechanical + LMWH
Mechanical; 弾性ストッキング, intermittent pneumatic compressionなど

VTEのリスク因子とは?
 60歳以上の高齢者
 肥満患者(BMI≥30)
 手術施行日の4週間以内に3時間以上の継続移動を行っている
 体動困難(麻痺など)
 VTEの既往, 家族歴あり
 静脈炎を伴う静脈瘤を認める
 活動性の悪性腫瘍 or 抗癌治療中
 心不全, 呼吸不全がある
 重度の感染症を合併
 急性の内科疾患を合併
 最近の心筋梗塞, 脳卒中歴あり
 炎症性腸疾患あり
 経口避妊薬, ホルモン療法施行中
 妊婦, 産褥期
 血液疾患, 全身性疾患で凝固能亢進
 (APS, Behcet, MDS, ネフローゼ, PNH, 先天性, CVカテーテル)

ちなみに, ACCP guideline 2004では, Chest 2004;126;338S-400S

術後の抗凝固療法はいつまで?
整形外科のMajor Surgery後の抗凝固療法の期間を比較した8 RCTsのMeta Ann Intern Med. 2012;156:720-727.
 長期予防(≥21d) vs 通常予防(7-10d)で各血栓症の発症率を評価.
Outcome 手術 RR(長期 vs 通常) 減少率(/1000pt)
症候性VTE Major surgery 0.38[0.19-0.77] 56.7[11.4-102.0]

THR 0.33[0.21-0.51] 78.7[5.2-152.3]
肺塞栓 Major surgery 0.14[0.04-0.47] 7.9[1.3-14.4]

THR 0.13[0.02-0.77] 6.7[2.5-15.9]
非致死的PE Major surgery 0.13[0.03-0.54] 6.7[0.5-13.0]

THR 0.13[0.02-0.93] 6.4[15.7-+2.8]
DVT Major surgery 0.37[0.21-0.64] 121.1[34.5-206.8]

THR 0.41[0.31-0.55] 98.8[30.6-167]
無症候性DVT Major surgery 0.48[0.31-0.75] 58.0[123.2-+7.1]

THR 0.48[0.31-0.75] 58.0[123.2-+7.1]
症候性DVT Major surgery 0.36[0.16-0.81] 14.8[2.3-27.4]

THR 0.43[0.16-1.12] 18.0[48.3-+12.3]
近位DVT Major surgery 0.29[0.16-0.52] 70.7[17.7-123.7]

THR 0.30[0.19-0.49] 62.1[126.1-+1.9]
遠位DVT Major surgery 0.39[0.15-1.04] 71.2[146.2-+3.9]

THR 0.53[0.24-1.17] 56.2[11.6-100.8]
Outcome 手術 RR(長期 vs 通常) 増加率(/1000)
Major bleeding Major surgery 2.18[0.73-6.51]


THR 0.98[0.06-15.70]

Minor bleeding Major surgery 2.44[1.41-4.20] 62.9[46.0-171.8]

THR 2.44[1.36-4.39] 92.6[1.5-183.6]
輸血必要な出血 Major surgery 1.46[0.85-2.51]

再入院 Major surgery 0.29[0.06-1.34]

Minor bleedingは増加するものの, 血栓症リスクは低下するため, 可能ならば21日以上の抗凝固が推奨される.
整形外科術後の抗凝固療法はLMWH 10d, ASA 18dでもOK
待機的THAを予定されている778名のDB-RCT. Ann Intern Med. 2013;158:800-806.
 術後 10日間Dalteparinを投与した後, 28日間のDalteparin継続群 vs ASA 内服群に割り付け, 比較
 Dalteparin 5000U SC, 1日1回, ASA 86mg/d PO. 
アウトカム; 両群とも血栓症リスクは有意差無し.
出血リスクも有意差無し.
 若干ASAの方が低リスクな傾向があるが, 有意差は認めない.
整形術後のVTE予防は長期間の方が良いが, 10dのLMWH後, ASAへの切り替えで十分と言える.

ちなみにガイドライン通り予防しても, 膝関節, 股関節置換術後では100-200名に1名はVTEを生じる JAMA. 2012;307(3):294-303

重症で凝固障害がある場合のVTE予防は?
Surgical ICUのRetrospective study. J Trauma. 2011;70: 1398–1400
 INR>1.5 or PLT<10万/µLを満たす513名中, 抗凝固療法を施行されたのが241名, 施行されなかったのが272名.
 全体でVTEは16.4%. PEは0.8%, 抗凝固(+)群と(-)群で有意差無し.

外傷患者ではどうか?
多発外傷患者はVTEの高リスク群.
 報告では50%でDVTを合併し得るため, 外傷 + 1つ以上のVTEリスクがある場合は全例で抗凝固が推奨. (ACCP guideline 2004, Grade 1B recommendation) CHEST 2004; 126:338S–400S

外傷由来出血性ショックとなった315名のProspective cohort J Trauma. 2007;62:557–563.
 28d以内にVTEを発症したのは34名(10.8%)
 DVT 16, PE 14, 両方 4例.
 予防開始の時期とVTE発症率
 発症 4日以降で予防を開始した群でVTE発症リスクが上昇.
 <4日での開始群では5%程度だが, >4日での開始ではRR3.0[1.4-6.5]
 4日以降開始群では, 頭部外傷, 多量輸血施行例が有意に多い.
 反対に4日以内開始群では, 下肢外傷例が有意に多い.
 他に併発症を認めないこともVTE予防が遅れている一因となっている.

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