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2014年10月24日金曜日

静脈血栓症 (主にDVT): リスク因子

静脈血栓症 Venous Thromboembolism(VTE)
文字通り静脈内に血栓を生じる病態であり, 主に深部静脈血栓症(DVT)や肺塞栓症(PE)のことを示す.
 他に静脈内に決戦を生じる病態として, 腸間膜静脈血栓症やカテーテル関連の血栓形成, 脳静脈洞血栓症などもあるがそれは今回は省きます.

VTEのリスク因子
様々な要因がVTE発症に関連する(Haematologica 2003;88:1410-21)
病歴より
Risk
年齢(10yr UP, vs 85yrなど)
1.8-14.8
男性
0.6-1.4
VTEの既往歴
1.7-4.7
VTEの家族歴
3.3-3.4
肥満
1.0-4.5
喫煙歴
1.0-3.3
Hyperhemocysteinemia
7.1
続発性抗リン脂質抗体症候群
4.3
薬剤より
Risk
抗精神病薬
7.1
経口避妊薬
2.2-6.9
ホルモン補充療法
2.1-2.7
アスピリン内服
0.5-1.0
スタチン内服
0.5-0.8
基礎疾患
Risk
最近の手術歴
3.7-21.7
非手術目的の入院, Immobilization
5.7-11.1
CHF
1.4-9.6
MI
5.9-6.0
脳梗塞
2.0-3.0
脱水, 低循環
0.9-4.2
悪性腫瘍
2.4-5.6
悪性腫瘍 + Chemo
6.5
CVC
5.6-6.0
凝固異常症は後述

薬剤とVTEの関係
抗精神病薬とVTE
VTE患者25532名(DVT 15975, PE 9557)と, 年齢, 時期, 性別, PracticeをMatchさせた89491名の比較. BMJ 2010;341:c4245
 抗精神病薬の使用とVTE riskを評価.
Group OR NNH(All ages) NNH(≥65yr)
Any use 1.32[1.23-1.42] 2640[2011-3673] 1044[795-1452]
Current user(≤3mo) 1.56[10.39-1.75] 1508[1126-2166] 597[445-857]
Recent user(3-12mo) 1.36[1.20-1.54] 2346[1564-4223] 928[619-1670]
Past(12-24mo) 1.04[0.91-1.18] NS NS
NON user(>24mo) Reference


抗精神病薬を<24moで使用しているヒトは,VTEが起こりやすい傾向にある.
 特に, Atypical antipsychoticsでリスクが高い.

エストロゲンとVTE BMJ published online 20 May 2008
エストロゲン製剤
Pooled OR
経口投与
2.1[1.4-3.1]
外用薬使用
1.2[0.9-1.7]
過去の使用歴
1.2[0.9-1.7]
経口投与開始 <1year
4.0[2.9-5.7]
経口投与開始 >=1year
2.1[1.3-3.8]
 プロゲステロン併用の有無でRiskに有意差なし
 その他のRisk factorとして, BMI >25kg/m2; OR 2.6[2.1-3.3]
 エストロゲン + BMI >25; OR 5.4[2.0-6.2] と肥満があるとさらにHigh riskとなる.

経口避妊薬使用中の431223のCohort study CMAJ 2011. DOI:10.1503 /cmaj.110463
 静脈血栓症発症率は6.33/10000pt-y, 動脈血栓症発症率は6.10/10000pt-y.
 第二世代経口避妊薬*(norgestrel, levonorgestrel),第三世代経口避妊薬**(desogestrel, gestodene, norgestimate)と比較して, Drospirenone含有剤†は, VTEのRR 1.43[1.15-1.78] (vs 第三世代)、 RR 1.65[1.02-2.65] (vs 第二世代) とVTEリスクが高い.
 動脈血栓症(ACS, TIA)のリスクは有意差無し.

*第二世代; Norgestrel(プラノバール®), Levonorgestrel(アンジュ®, トリキュラー®, トライディオール®)
**第三世代; Desogestrel(マーベロン®), Gestodene(メリアンED®), Norgestimate(未承認)
† ヤーズ配合錠®

ステロイドとVTE
デンマークのnationwide cohort. JAMA Intern Med. 2013;173(9):743-752
 新規発症のVTE 38765例において, ステロイド使用頻度を評価.
アウトカム;

 新規ステロイド使用, 最近の使用ではVTEリスクは2-3倍となる.
 吸入ステロイドは新規使用例のみリスク上昇する可能性あり.
 ステロイドは使用総量依存性にリスク上昇し, PSL換算で1000-2000mgではRR 1.98に及ぶ.
 ステロイドの種類別では特に差はない.

手術治療とVTE
Englandにおける, 中年女性947454名のProspective cohort BMJ 2009;339:b4583
 平均年齢55.8yr(4.6),BMI 26.0(4.6)
 Outcome; 手術の種類と術後期間, VTE発症Risk
入院患者Surgery/ RR
~6wk
7-12wk
4-12mo
>=1yr
悪性腫瘍
91.6[73.9-113.4]
53.4[40.0-71.4]
34.4[29.3-40.2]
6.1[4.9-7.6]
, 膝関節置換
220.6[187.8-259.2]
39.7[27.3-57.8]
4.6[2.9-7.2]
2.7[1.9-4.0]
骨折
89.0[65.5-121.0]
39.8[25.0-63.4]
2.9[1.5-5.9]
0.6[0.3-1.5]
, 整形外科
57.3[42.3-77.7]
5.6[2.1-14.9]
1.4[0.6-3.1]
1.6[1.0-2.5]
血管系
87.0[67.0-112.5]
15.8[8.5-29.3]
3.9[2.3-6.4]
2.2[1.5-3.3]
婦人科系
22.7[14.8-34.9]
11.1[5.9-20.6]
1.4[0.7-2.9]
1.7[1.2-2.4]
消化管系
56.3[39.4-80.4]
18.5[9.9-34.6]
5.1[3.1-8.4]
1.3[0.7-2.3]
その他
36.0[29.6-43.8]
8.4[5.6-12.6]
3.7[2.9-4.8]
1.7[1.4-2.0]
外来患者Surgery/RR
~6wk
7-12wk
4-12mo
>=1yr
悪性腫瘍
80.4[54.0-119.6]
47.7[28.6-79.6]
12.1[7.9-18.7]
1.7[0.8-3.3]
, 整形外科
22.9[14.4-36.5]
5.4[2.0-14.4]
3.1[1.9-5.3]
1.6[1.1-2.5]
血管系
26.4[17.2-40.6]
5.1[1.9-13.7]
5.2[3.5-7.8]
1.6[1.1-2.5]
婦人科系
2.5[1.0-6.8]
4.5[2.1-9.4]
2.3[1.6-3.5]
1.5[1.1-1.9]
消化管系
5.3[3.5-8.1]
4.5[2.9-7.1]
2.9[2.3-3.6]
1.6[1.4-2.0]
その他
6.2[4.3-8.9]
4.0[2.5-6.4]
2.3[1.8-2.9]
1.7[1.4-2.0]
手術治療後早期ではVTEリスクは当然高いが, 半年〜1年経過してもリスクは高い.
 悪性腫瘍, 整形外科(股関節置換、膝関節置換)が特にHigh Risk
外科手術とDVT発症頻度 The American Journal of Surgery 189 (2005) 14–22


入院患者, 外科手術患者におけるDVT発症頻度 Chest 2004;126;338S-400S

炎症性腸疾患とVTE
UKでのProspective case-control study(1987-2001) Lancet 2010;Feb. 10
 IBD(+)群と年齢, 性別, GPをMatchさせたControlで比較
 急性増悪期は, 4mo開けてステロイドを再導入した場合.
 慢性活動期は, ステロイド開始後4mo経過し, ステロイドを継続投与している場合.
 寛解期はステロイド終了後4mo経過した場合と定義
 IBD(+)群13756名, Control 71672名で比較. 3.9yrフォロー.
左: 全体での評価, 右: 入院期間中での評価
IBD phase
VTE /1000pt-yr
HR
VTE /1000pt-yr
HR
 全体
2.6
3.4[2.7-4.3]
25.2
2.1[1.4-3.2]
 急性増悪
9.0
8.4[5.5-12.8]
37.5
3.2[1.7-6.3]
 慢性活動性
5.4
6.5[4.6-9.2]
29.3
2.8[1.5-5.2]
 寛解
1.4
2.1[1.6-2.9]
20.9
1.7[1.1-2.9]
Control
0.6
1.0
13.9
1.0
IBDは活動性が高いほどVTE Riskが高くなる

関節リウマチとVTEリスク JAMA. 2012;308(13):1350-1356
37856名のCohortにおいて, RAはVTE HR 2.0[1.9-2.2]
RAはVTEリスクを約2倍とする.
罹患期間が長い程, リスクは高くなる傾向.

自己免疫疾患と肺塞栓症のリスク
スウェーデンにおいて, 1964-2008年の間に自己免疫性疾患で入院し, VTE既往(-)の535538名.
 各疾患と肺塞栓のリスクを評価.
 自己免疫疾患の診断後 <1yでのPE発症リスクが最も高くなる.
 SIR 6.38[6.19-6.57](<1yr), SIR 1.53[1.48-1.57](1-5yr)
 SIR 1.15[1.11-1.20](5-10y),SIR 1.04[1.00-1.07](>10yr).
自己免疫性溶血性貧血(11.07[7.29-16.12]), Discoid lupus(12.0[6.17-21.03]), ITP(10.79[7.98-14.28]), Polyarteritis nodosa(13.26[9.33-18.29]), PM/DM(16.44[11.57-22.69]), SLE(10.23[8.31-12.45]) がリスクが高い.

Lancet 2011; published online, Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden

エコノミークラス症候群
旅行者は非旅行者と比較して, VTEのRiskは 2.8[2.2-3.7] (Ann Intern Med 2009;151)
 旅行(移動)時間が2hr増加すると, Riskは18%[4-33]増加
 飛行機による旅では, 2hr増加すると, Riskは26%[7-48]増加する

座位が多い女性もリスク
 69950名の看護師のProspective cohort.
 18年間フォローし, 特発性PEは268例発症.

 殆どを座位で過ごす群と殆どを座位で過ごさない群を比較すると, 特発性PEのリスクは HR2.34[1.30-4.20] BMJ 2011;342:d3867

凝固異常とVTEリスク
VTEの2.5-5%で凝固阻害因子欠損が認められる(AT III, Pro C, Pro S欠損)
 VTEの家族歴(+), 経口避妊薬内服(+)でさらにRisk高
 FVL(Factor V Leiden)はVTEで最多の遺伝子異常

 抗リン脂質抗体症候群は後天性で最多の原因
Condition
RR
Oral Contraceptive Agent (OCA)
2-4
FVL [Heterozygous]
FVL + HRT
FVL + OCA
FVL + pregnancy
3-10
15
30-40
35
FVL [homozygous]
FVL + OCA
79
100
Condition
RR
Prothrombin G20210A mutation
Prothrombin G20210A + FVL
Prothrombin G20210A + OCA
1-5
6-10
16
Protein C, S, ATIII欠損 + OCA
9.7
Hyperhomocysteinemia
2.5
抗リン脂質抗体症候群
2.5
Am J of Med 2008;121:458-63

OCA導入前に凝固異常をCheckする必要があるか?
 VTEリスクが10倍増 ⇒ 3/1000/yearの増加に過ぎない
 費用-効果を考慮すると【?】
 VTEの家族歴(+)の女性ならばCheckしても良いかも
VTE再発予防の為に凝固異常への対応については,
 VTE再発率
Patient
再発率/year
全患者
2.6%
凝固異常 1つのみ(+)
2.5%
原因の明らかなVTE初発
1.8%
原因不明のVTE初発
3.3%
原因不明 + 凝固異常(+)
3.4%
原因不明 + 凝固異常(-)
3.2%
凝固異常の有無で再発率はそこまで大きく変わらない.
個別の疾患でみると
 FVL RR 1.4[1.1-1.8]
 G20210A RR 1.7[1.3-2.3]
 抗リン脂質抗体 RR 2.5
Checkすべきは抗リン脂質抗体症候群!!
他は特に必要ないことが多い

Factor V Leiden, Prothrombin G20210Aと, VTE再発, 家族内発症に関するMeta-analysis
(JAMA 2009;301:2472-2485)
VTE再発Risk
遺伝子異常
OR
FVL Heterozygous
1.56[1.14-2.12]
FVL Homozygous
2.65[1.18-5.97]
Prothrombin G20210A Hetero
1.45[0.96-2.21]
 HomozygousのみのStudyは少なく, 評価困難

家族内発症Risk
家族の遺伝子異常
OR
FVL Heterozygous
3.49[2.46-4.96]
FVL Homozygous
17.84[7.98-39.89]
Prothrombin G20210A Hetero
1.89[0.35-10]
 HomozygousのみのStudyは少なく, 評価困難

遺伝子異常による血栓症Risk上昇は認められる.
 また, Low-dose Warfarinが予防に効果的とするStudyもあるが, それら遺伝子異常検査がOutcomeに大きく寄与するかは未だ不明.

悪性腫瘍とVTE Meta; Ann Intern Med 2008;149:323-333
VTE発症, 発症後の期間と悪性腫瘍発見率
VTE発症
Baseline(0-1M)
1-6M
0-6M
6-12M
0-12M
VTE全体
4.1%[3.6-4.6]
1.1%[0.7-1.6]
5.4%[4.8-6.0]
1.2%[0.7-1.6]
6.3%[5.6-6.9]
特発性VTE
6.1%[5.0-7.1]
2.0%[1.1-2.9]
8.6%[7.2-10.0]
1.4%[0.6-2.2]
10.0%[8.6-11.3]
2次性VTE
1.9%[1.3-2.5]
0.4%[0-1.3]
2.4%[1.4-3.4]
0.5%[0-1.1]
2.6%[1.6-3.6]
VTE発症時には悪性腫瘍の発症はなくても, 発症後1年間で10%の悪性腫瘍発見がある.
特発性VTEでは継続した腫瘍精査が必要かもしれない.

悪性腫瘍の種類, 頻度 (n=346)
Cancer
%
Cancer
%
Cancer
%
Cancer
%
胃癌
4.9%
肺癌
9.2%
CLL
0.87%
ENT
2.0%
膵臓癌
7.2%
乳癌
4.0%
MM
0.29%
血管肉腫
0.29%
大腸癌
14.2%
腎癌
3.5%
リンパ腫
2.9%
副腎癌
0.29%
食道癌
0.29%
前立腺
10.4%
MPD
1.7%
皮膚癌
0.87%
肝臓, 胆管
2.0%
精巣癌
0.29%
AL
2.6%
不明
4.0%
胆嚢癌
4.0%
卵巣癌
3.8%
肉腫
0.58%
未診断
17.3%
脳腫瘍
0.29%
子宮, 頚癌
2.9%




消化管, 肺, 乳がん, 腎癌, 前立腺癌の頻度が高い.

VTE患者で積極的に癌を探す必要があるか? Ann Intern Med 2008;149:323-333
VTE患者において, Limited screening vs Extensive screening群に割り付け, 
悪性腫瘍発見率を評価.
 Limited Screening(病歴, 所見, Lab, 胸部XP) 
 Extensive Screening(+ 腹部, 骨盤CT, US, CEA, PSA)
Baselineにおける, 未診断の悪性腫瘍検出率(%)
腹部, 骨盤CTでは著しく診断能が上昇する
 他, US, CEA, PSAにおいても診断能は上昇するが, 95%信頼区間の重なりがあり, 必ずしも有用とは限らない.

通常精査に加えるならば全腹部CTとCEA, PSAくらいか. ただし癌マーカーは偽陽性リスクもあり, 議論があるところ.

DVTと悪性腫瘍: 補足
 担癌患者の入院例では0.6-7.8%でVTEを発症.
 担癌患者ではUFH, LMWHによる出血Riskも上昇する
 6moのUFH, LMWHの使用にてMajor bleedingは6%, 4%.
 悪性腫瘍による血小板減少の合併がある場合は, PLT>5万/mcLならばUFH, LMWHは安全に投与可能とされる.
 LMWHならばPLT<2万/mcLでも安全に投与可能かもしれない.
 悪性腫瘍患者のVTE予防, 治療では, 出血Riskを考慮してUFH, WarfarinよりはLMWHが推奨される.

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