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2014年6月16日月曜日

Toxic shock syndrome: A群溶連菌感染症も含む

A群溶連菌 (GAS: Group A streptococcus)感染症
J of Clin Microbiol 2008;46:2359-67

GASによるInvasive Infection:
 無菌部位からのGASの検出 + Infectionで定義.
 肺炎, 菌血症, TSS, 壊死性筋膜炎, 壊疽性筋炎, TSSが挙げられる.
疾患
頻度
STSS合併頻度
7日死亡
菌血症のみ
16%
5%
20%
壊死性筋膜炎
8%
50%
32%
蜂窩織炎
27%
10%
17%
化膿性関節炎
9%
10%
9%
産褥性敗血症
3%
13%
4%
髄膜炎
2%
15%
23%
その他
36%
8%
24%

フランス 2007年のInvasive GAS感染症664例の報告
Journal of Clinical Microbiology 2011;49:4094-4100
感染源

血培陽性率
TSS合併
Focus不明の菌血症
22%
100%
16%
皮膚, 軟部組織
30%
82%
15%
壊死性筋膜炎
16%
47%
43%
呼吸器感染
11%
62%
34%
産褥期感染
5%
38%
0
腹腔内感染
4%
46%
21%
感染性関節炎
9%
37%
12%
骨髄炎
3%
59%
0
7%
63%
21%

Invasive GAS感染症の疫学 J of Clin Microbiol 2008;46:2359-67
 全年齢, 健常人に発症する
 以前は免疫抑制, 小児, 老年に感染するとされていたが, 現在では全年齢の健常人に起こりえるとの認識が強い
頻度

年齢別
頻度
年齢調整
2.37/100000
0-17yr
14%
男性
53%
18-64yr
49%


>=65yr
37%

年齢分布と死亡率(フランスの664例の報告) Journal of Clinical Microbiology 2011;49:4094-4100

感染症のリスク因子:J of Clin Microbiol 2008;46:2359-67
 バリアの障害; 熱傷, VZV, 外傷, IV Drug user, Ope後
 免疫障害; HIV, DM, 悪性腫瘍, ステロイド
 その他; 若年, PVD, 心疾患が感染リスクを上げる.
Risk Factor
頻度
糖尿病
8%
IV Drug use
15%
Chicken pox
3%
免疫不全
17%
皮膚感染症
25%
手術
5%
院内感染症
8%
その他
18%
不明
21%
Journal of Clinical Microbiology 2011;49:4094-4100

GAS菌血症
成人の菌血症の0.6%
原発巣からの血中移行が主
 →
咽頭炎; 0.3%で菌血症が生じる
 →
GAS肺炎; 80%で菌血症を合併
 →
軟部組織; IV Drug UserのGAS軟部組織感染症では半数以上で血培陽性となる
壊死性筋膜炎, 壊疽性筋炎への移行も多い
 →
VZV; 水痘の0.5%でGAS菌血症が生じる
IV Drug Userの合併感染では予後良
 進行が緩徐; Shock 3% vs 29%, 死亡率 5% vs 29%
Shockの合併は予後不良因子
 死亡率 79% vs 16%

GAS肺炎 Arch Intern Med. 2003;163:467-72
2079名のInvasive GAS感染症のうち
 肺炎 11% (肺炎 + 軟部組織感染症 10%)
 壊死性筋膜炎 11%
 市中感染 81%, 院内感染 7%, 施設内 12%

死亡率; Invasive GAS感染症全体で12%
 GAS肺炎 38%, ほとんどが2日以内に死亡
 壊死性筋膜炎 26%
 TTS(OR19[8.4-42]), 高齢(10歳毎にOR1.45[1.2-1.7])が死亡率に影響
 GAS感染症では死亡率19%だが, TSS合併例では44% (J of Clin Microbiol 2008;46:2359-67)

TSS(Toxic Shock Syndrome)について

Crit Care Clin 29 (2013) 651–675
Staphylococcus aureusやStreptococcus pyogenes等GPCでは様々な毒素を産生する.
 Superantigen(SAgs)はantigen-presenting cell(APCs)とT cellに作用し, T cell増生, 多量のサイトカイン分泌を誘発する.
 その結果発熱, 皮疹, Capillary leak, 低血圧を生じる >> TSSと呼ぶ.

STSS(Streptococcal Toxic Shock Syndrome)
Lancet Infect Dis 2009;9:281-90
頻度は1.5-5.2/100000 (ブ菌では6.2-12.3/100000)
 GAS感染症で急性発症のShock, MOFを伴う病態
 外毒素による免疫活性化, 炎症性サイトカイン↑が病態
症状は原発巣の症状 + 全身症状
 20%でFlu-like symptomを伴う
 80%で軟部組織症状
 猩紅熱は10%程度のみ
 合併症; DIC, Waterhouse-Friderichsen Syndrome
 特異的な症状は特になし
 血培は60%で陽性
 死亡率は23-44%

STSSの診断
Criteria

GABの検出
a
通常無菌の部位より(血液, CSF, 腹水, 組織)

b
有菌の部位より(咽頭, , 喀痰)
臨床所見
a
低血圧; sBP=<90mmHg

b
以下の2項目以上を満たす


 凝固障害; PLT=<10 or DIC


 肝障害; AST,ALT,T-bil >=2ULN


 ARDS


 全身性の紅斑, 表皮剥離あり


 軟部組織壊死(壊死性筋膜炎, 筋炎, 壊疽)
Probable; 1b + 2(a+b)を満たす(他に原因となるもの無し)
Definite; 1a + 2(a+b)を満たす
菌血症はStreptococcusで60%, Staphylococcusでは3%で認められる.
-------------------------------------

黄色ブドウ球菌によるTSSについて 
S. aureusによるTSSは2つに分類される Crit Care Clin 29 (2013) 651–675
Menstrual(月経関連): 月経期の2日以内に生じるTSS.
 タンポンの使用と関連性が高い.
 通常膣は無酸素状態であるが, タンポンを挿入すると有酸素となり,
 毒素産生(TSST-1)が生じる.
 このタイプのTSSの大半でTSST-1が関連する.
 Polyacrylate rayon-containingのタンポンが使用されてからは
 頻度は低下したものの, 長期に使用することでそれでもリスクとなる.

Nonmenstrual(非月経関連): TSSの半分が非月経関連.
 創部感染, 乳腺炎, 副鼻腔炎, 骨髄炎, 関節炎, 熱傷, 皮膚, 軟部組織感染症
 インフルエンザ感染後の呼吸器感染症に伴うTSS.


ミネアポリスで2000-2006年に報告されたStaph TSS 61例. PLoS ONE 2011;6:e22997
 月経由来 33例, 非月経由来 28例.
 頻度は100000あたり, TSS全体 0.52[0.32-0.77], 月経性 0.69[0.39-1.16], 非月経由来 0.32[0.12-0.67]
 女性 13-24歳で最も高頻度 1.41[0.63-2.61]となる.
 MRSAは全体の7%.
Superantigen geneの検出率; tst-1は全体の80%.
 特に月経由来のTSS例で多い(89% vs 50%)
 他にsea, seb, secは非月経例で多い. (100% vs 25%, 60% vs 0%, 25% vs 13%)
培養陽性率は72%. 非月経性のTSSでは57%のみ.
紅皮症様の皮疹は97-100%で認められる所見.

Staph TSSの診断 Postgraduate Medicine 2001;10:55-62
Criteria

Major
1
発熱; >=38.9
(4/4を満たす)
2
皮疹; Diffuse Macular eryhtroderma

3
落屑; 発症1-2wk後に生じる. 手掌, 足底が主

4
低血圧; sBP<90mmHg, 起立性低血圧
多臓器
5 a
GI; 嘔吐, 下痢を認める
(>=3項目)
   b 
; 筋肉痛, CK上昇(>=2ULN)

   c
粘膜; 陰部, 口咽頭, 眼球結膜の充血

   d
; (BUN, Cr) >=2ULN, UTI(-)だけど, U-WBC >=5/HPF

   e
; (T-bil, AST, ALT) >=2ULN

   f
血液; PLT=<10マン/mcL

   g
CNS; 局所症状(-), 意識障害(+)
6 a
血液, CSF, 咽頭培養は普通は陰性. (血液培養はS aureusで陽性となることも)
6 b
Rocky Mountain spotted fever, Leptospirosis, MeaslesTiterは正常
Probable; 6項目中5項目を満たす
Confirmed; 全6項目を満たす

STSS, TSSの治療選択 Lancet Infect Dis 2009;9:281-90
基本的には抗生剤投与と感染源のデブリードマン.
重症例ではIVIGを考慮する.
抗生剤選択:
細菌
Option 1
Option 2
Option 3
備考
GAS
PCG + Clindamycin
Macrolide or FQ
 + Clindamycin
Linezolid or
daptomycin or
tigecycline
Macrolide,
FQ
耐性が増加中
MLS-resistant
GAS
PCG
 + Vancomycin
 or teicoplanin
Vancomycin
 or teicoplanin
Linezolid or
daptomycin or
tigecycline
Clindamycin耐性による
Macrolide
耐性あり
MSSA
Cloxacillin or
nafcillin or cefazolin
 + Clindamycin
Clarithromycin
 + Clindamycin
Rifampicin
 + linezolid or
 daptomycin or
 tigecycline

MRSA
Clindamycin or
linezolid
 + vancomycin or
 teicoplanin
NA
Rifampicin
 + linezolid or
 daptomycin or
 tigecycline

Glycopeptide
 -resistant
  S aureus
Linezolid
 + clindamycin
NA
Daptomycin
 or tigecycline
頻度は増加中
地域性強い

GAS感染症でClindamycinを併用する理由は以下の通り
 1) 細菌の増殖におけるどのPhaseでも効果がある
 2) Toxin産生を抑制する
 3) M-protein産生を阻害し, Phagocytosisを促進させる
 4) Penicillin-binding protein産生を抑制する
 5) Clindamycinはβ-lactumよりもPostantiboitic effectが長い.
 6) LPS(Lipopolysaccharide)によるmonocyteのTNF産生を抑制する

S. pyogenesを筋肉内に注射したマウスを使用した実験では,
β-lactumやErythromycin治療群では2h治療が遅れると死亡率が高いが,
Clindamycinでは6hの遅れで80%, 16.5h遅れても70%は救命可能であった
Emerging Infectious Disease 1995;3:69-78 

ヒトでの比較は無し.

TSSに対するIVIG Crit Care Clin 29 (2013) 651–675
IVIGは, S. aureusによるTSS, STSSにおいて, 死亡リスクの軽減効果が示されている.
 TNFα, IL-1α, IL-6の産生を低下させる

 また, SAgsやM-proteinに対する抗体も含まれている点で効果的.

STSS患者でIVIGで治療された21例(1994-1995)と, IVIGを投与されなかった32例(1992-1995)を比較. (Clinical Infectious Diseases 1999;28:800–7)
 IVIGは2g/kgを使用.(0.4g/kgを5日間)
30日生存に関連した因子を評価すると,
 IVIG, Clindamycin, 外科手術, Faciitisは有意に生存に関連する因子であった
(30日 生存OR) IVIG 7.8[1.5-41.3], Clindamycin 4.8[1.0-25], Surgery 4.0[1.0-14.3]
(Clinical Infectious Diseases 1999;28:800–7)

STSSに対するIVIGを評価したDB-RCT
 IVIGは1g/kg Day 1, 0.5g/kg Day 2-3.
 抗生剤はβ-Lactum + Clindamycin 600mg q8h
患者の集まりが遅く, N=21の時点でStudyは終了となった. (IVIG群10例, Control群11例)

中断時点でもIVIG群で死亡が少ない傾向.
SOFA scoreの有意な低下もIVIG群で認められた.
(Clinical Infectious Diseases 2003;37:333–40)

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