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2014年7月1日火曜日

骨髄異形成症候群 Myelodysplastic Syndrome: 総論, 分類, リスク

骨髄異形成症候群 Myelodysplastic Syndrome(MDS)
総論, 分類, リスク
MDS: 治療
Arch Pathol Lab Med 2005;129:1299-310
Critical Reviews in Oncology Hematology 2001;40:229-38
Jpn J Clin Oncol 2003;33:153-60

 造血, 多分化能が障害される, 骨髄幹細胞のクローナルな障害.
 骨髄は通常Normocellular, もしくはHypercellularとなる.
 骨髄内での細胞アポトーシス誘導が原因と考えられている.
 → アポトーシスが起こるまでの細胞は増加し(Hypercellular),
  末梢血ではCytopeniaを生じる.
 高齢者の発症が多く, 60-70台が好発年齢.
 頻度は一般人口では3.5-10/100000, 高齢者では12-50/100000.

MDSの機序; 様々な要因が関連し, 血球減少を生じる
Lancet 2014; 383: 2239–52

>65yrの貧血患者の1/3が栄養障害, 1/3が慢性炎症, 1/3が原因不明の貧血.
 MDSは原因不明の貧血の1/6を占める原因. Blood. 2004; 104:2263-2268.
Primary MDSとSecondary MDSがあり,
 Secondaryでは, 化学療法, 毒性, 催奇形性物質により生じる.
 Primary MDSの30-50%は遺伝子異常が関与しており, Secondaryでは80%に遺伝子異常が認められる.
30-40%が急性白血病に進行する.
 化学療法抵抗性のAMLであり, 若年者では骨髄移植を要する

MDSのリスク因子
The American Journal of Medicine (2012) 125, S6–S13


Secondary MDSの原因 (Treatment-related MDS)
Lancet 2014; 383: 2239–52


MDSの臨床症状, 所見 The American Journal of Medicine (2012) 125, S6–S13
 
MDS患者の57%がHb<10.0g/dL, 重度の貧血は27%,
 38%でNeu<1500/µL, 重度の好中球減少は6%,
 37%がPLT<100k/µL, 重度のPLT減少は5%.
RBC輸血の依存度は,
 Low-riskでは完全依存が22%, 不定期輸血が35%,
 High-riskでは完全依存が68%, 不定期輸血が21%.
PLT輸血の依存度は,
 Low-riskでは完全依存が6%, 不定期輸血が31%,
 High-riskでは完全依存が33%, 不定期輸血が26%.

MDSの血液, 骨髄所見 (JAMA. 2011;305(8):814-819)
MDSで認める異常血球の例
血液, 骨髄で認める所見 (Blood. 2013;122(17):2943-2964)

MDSと染色体異常
染色体異常はprimary MDSの30-50%で染色体異常を認め
Secondary MDSでは80%と高頻度.

多い染色体異常のパターンは, 5番, 7番の欠損, inv(3), 20番欠損, 17p syndrome, Trisomy 8など
del(5q), -5
trisomy 8
del(11q)
trisomy 21
del(12q)
inversion 3(q21q26)
del(20q)

del(7q), -7

del(17p)

del(13q)


稀なパターンとしては,
t(1;7)(q10;p10)
t(1;3)(p36;q21)
t(3;3)(q21;q26)
t(6;9)(p23;q34)
t(5;12)(q33;p13)
Tt(5;7)(q33;11.2))
Primary MDSで検出される遺伝子異常の頻度 (Blood. 2013;122(17):2943-2964)
Somatic gene mutation Lancet 2014; 383: 2239–52

5番染色体の完全, 部分欠損はMDS患者の5-10%で認め, Therapy-related MDSでは50%に及ぶ. (5q-syndrome)
 5[5q31-5q33]では, Hematopoietic cytokine; (CSF 2, IL-3,4,5,9, CSF1R, ADRA1, ADRB2, GRL1) 転写, 変換に関連するタンパク(EGF1, IRF1)をCodeする.
 del[5q]がある患者の90%でIRF-1が欠損する.

5番染色体短腕欠損によるMDSを5q-Syndromeと呼ぶ.
 
男女比は1:3と女性に多く, 平均年齢60yrと高齢者で多いMDS.
 
このTypeのMDSでは, 大球性貧血, 軽度の白血球減少, 血小板は正常〜増加, Small hypolobulated megakaryocytesを認める.
 5q-SyndromeではAMLへの伸展は少なく,  生存期間も28moと他と比較して予後が良好.

5q-Syndrome以外の5q異常
 Therapy-related MDSに多く, 7番染色体の欠損を伴うことが多い. RA, RAEB, RAEB-tに分類されるtypeをとりやすい. AMLもあり.

7番染色体の完全, 部分欠損はPrimary MDS, AMLの10%. Therapy-related MDS, AMLでは50-75%.
 7q22, 7q32-34に癌(抑制)遺伝子など重要なものがCodeされている
 7番染色体欠損のMDSではRASの活性化を認めることが多い.
 上記病態以外に先天性疾患に付随するtypeもあり (Fanconi貧血, Neurofibromatosis 1, 先天性neutropenia)
 2峰性のピーク; 1歳, 60歳台を示し, RAEB, RAEB-tとなる.
 Monosomy 7 syndrome(Juvenile myelomonocytic leukemia), 成人例のMDSで7番染色体欠損を認める.

Monosomy 7 syndrome
 7番染色体の欠損であり, JMMLなど様々な骨髄疾患に関連
(Juvenile Myelomonocytic Leukemiaの6-24%)
 平均発症年齢は10ヶ月. 男児に多く,  再発性の感染症, 肝脾腫, 皮疹, リンパ節腫脹で発症.
 Pancytopeniaを認めるが, 胎児ヘモグロビンは正常.
 骨髄検査では軽度のReticulin線維の増生を認める.
7番染色体欠損のあるMDSは予後不良
 平均生存期間は9mo. AMLへの進行は33%で認められる.
 他の異常と合併していれば, 71%で進行する.

20q deletion;
 Myeloproliferative diseaseの10%(Polycythemia vera)
 MDSの2-5%, AMLの3%で認める異常.
 20番染色体でよく障害されるのが20q11.2, q13.2.
 codeされる遺伝子は, PLC1, ADA, TOP1, HCK, SRC, RPN2, GHRF.
 特徴は貧血の頻度が少ないことと, 骨髄中の芽球量も少なく, 予後は良好. 平均生存期間は42mo.
 
5q-syndromeに次いで予後が良い遺伝子異常.

17p-Sundrome
 Therapy-related MDSで認められ, Primaryではほぼ認められない.
 顆粒球産生不全, Pseudo-PelgerHuet anomaly, 好中球の空胞形成が特徴.
 p53は17p13.1に位置する癌抑制遺伝子.

Trisomy 8
 骨髄疾患(MDS, MPD, AML)で最も多い染色体数の異常.
 MDSでは後天性のTrisomy 8が多い(11%). 2/3が男性例.
 先天性のTrisomy 8 mosaicismは稀であり,
 他に精神発達障害などの異常を伴うのがほとんど.

Loss of Y chromosome
 MDS, AML, MDPで生じることがある遺伝子異常.
 健常男性の骨髄でも7.7%で認められる(MDS 10.7%, AML 3.7%)
 >70yrの高齢男性で頻度上昇.
 若年者でもAML M2 AFB-subtypeのt(8;21)に伴うことがある.
 予後にはあまり関係しない.
遺伝子異常と予後 Lancet 2014; 383: 2239–52
平均生存期間, AMLの伸展リスクから5つに分類される(Very good-Very poor)

MDSの分類
French-American-British Classification
 1985年に提唱. 現在も臨床的に広く使用される分類法
 ただし, 予後との相関性に関しては不明瞭
Subtype
末梢血
骨髄
頻度
Refractory anemia
Blasts ≤1%
Blast <5%
<15% ringed sideroblasts
10-40%
RA with ringed sideroblasts
Blasts ≤1%
Blast <5%
≥ 15% ringed sideroblast
10-35%
RA with excess blasts
Blasts <5%
5-19% blasts
25-30%
RA with excess blasts in tranformation
Blasts ≥5%
or Auer rods(+)
20-29% blasts
or Auer rod(+)
10-30%
Chronic myelomonocytic leukemia
Blasts <5%
>1 x 10
9/L monocytes
Blasts ≤20%
10-20%

WHO, IPSSは予後, AML移行率を評価した分類, 評価法.
WHO分類
Subtype
末梢血
骨髄血
FAB
平均生存期間
AML移行率
IPSS別の生存期間
RA
貧血
芽球は稀
Erythroid dysplasia
<5% blasts, <15% RS
RA
69mo
7.5%
Low(57%); 141mo
Intermediate 1(33%); 29mo
Intermediate 2(10%); 54mo
High(0%)
RARS
貧血
芽球は無し
Erythroid dysplasia
<5% blasts, ≥15% RS
RARS
69mo
1.4%
Low(96%); 179mo
Intermediate 1(4%); 49mo
Intermediate 2(0%)
High(0%)
MDS with (del)5q
貧血, <5% blast
PLT
は正常~増加
Megakaryocyte正常, 増加
Hypolobulated nuclei
<5% blasts, Auer rods(-)
Isolated (del)5q
RA
116mo
8%
Low(61%); 109mo
Intermediate 1(30%); 116mo
Intermediate 2(9%); 7mo
High(0%)
RCMD
≥2系統のcytopenia
芽球稀, auer rod無し
Monocyte<1000/µL
≥10% dysplasia in ≥2 myeloid cell lines
<5% blasts, Auer rods(-)
<15% RS
RA
33mo
10%
Low(55%); 107mo
Intermediate 1(40%); 36mo
Intermediate 2(5%); 4mo
High(0%)
RCMD-RS
≥2系統のcytopenia
芽球稀, auer rod無し
Monocyte<1000/µL
≥10% dysplasia in ≥2 myeloid cell lines
<5% blasts, Auer rods(-)
≥15% RS
RARS
32mo
13%
Low(56%); 64mo
Intermediate 1(36%); 28mo
Intermediate 2(8%); 4mo
High(0%)
RAEB-1
Cytopenia, <5% blasts
Auer rods
無しMonocyte<1000/µL
単一, 複数系のDysplasia
5-9% blasts, Auer rods(-)
RAEB
18mo
21%
Low(0%),
Intermediate 1(33%); 68mo
Intermediate 2(55%); 21mo
High(8%); 8mo
RAEB-2
Cytopenia, 5-19% blasts
Auer rods
無しMonocyte<1000/µL
単一, 複数系のDysplasia
10-19% blasts, Auer rods +/-
RAEB
10mo
34.5%
Low(0%)
Intermediate 1(0%)
Intermediate 2(25%); 33mo
High(73%); 11mo
MED unclassified
Cytopenia, Blast
Auer rods
無し
顆粒球, megakaryocyteDysplasia
<5% blasts, Auer rods(-)
なし
?
?
?

International Prognostic Scoring System (IPSS)
Variable
0
0.5
1
1.5
2
骨髄 blasts(%)
<5
5-10

11-20
21-30
Karyotype
Good
Intermediate
Poor


Cytopenia
0-1
2-3




Low
Intermediate 1
Intermediate 2
High
IPSS score
0
0.5-1.0
1.5-2.0
≥2.5
平均生存期間
5.7yr
3.5yr
1.2yr
0.4yr
AML移行率
19%
30%
33%
45%
25%AMLに移行するまでの期間
9.4yr
3.3yr
1.1yr
0.2yr
近年では遺伝子異常が原因として知られ, 予後にも大きく関与している.
今後, 予後因子として遺伝子異常も重要なFactorとなる.
Revised IPSS: 遺伝子異常も含んだScore Lancet 2014; 383: 2239–52

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