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2014年8月13日水曜日

梅毒 Syphilis

梅毒 Syphilisについて
Lancet Infect Dis 2008;8:244-53
JAMA 2003;290:1510-4

Spirochaete Treponema pallidum subsp pallidumによる感染症
Men who have sex with menで感染が拡大
性的接触での感染率は50%
 人-人感染のみで, 媒介動物は皆無
 HIVとの合併には要注意
妊娠中の梅毒感染 → 80%で胎児に異常を来たす
 粘膜接触以外にも, 経胎盤感染も多い
 血液感染はレア

感染の経過


HIVとの合併例では (CID 2007;44:1222-8)
 HIVの15%で梅毒抗体陽性, 1%でNeurosyphilisを合併する
 Chancreの数が有意に多いが, 大きさ, 皮疹, 粘膜疹には有意差無し
 Jarisch-Herxheimer reaction, 発熱, GI症状の頻度は約2倍に (NEJM 1997;337:307-14)
 Primary, Secondary双方の病変を持つ傾向
 神経症状を来たす割合が高い傾向 がある(Neurosyphilis合併例)

梅毒の診断
第1, 2期梅毒の診断は病変部位の組織, 滲出液
・暗視野鏡検 ・直接蛍光抗体検査
 SN, SP100%,  鏡検では若干偽陽性あり
上記以外での診断
Non-treponemal test ⇒ STS(Serologic test for Syphilis)
Venereal Disease Research Laboratory(VDRL)
Rapid Plasma Reagin(RPR)
Treponemal test:TP抗原検査
Enzyme immunoassay(EIA)
T pallidum Haemagglutination assay(TPHA)
T pallidum Particle agglutination test(TPPA)
Fluorescent Treponemal Antibody with Absorption test(FTA-ABS)
(SRLでは, STS = ガラス板法 or RPR. STS定量も院内で可能. TP抗原検査 = TPHA)
(外注で, RPR定量, FTA-ABS, VDRL定量が可能 (血液, 髄液検体))
Test
Sn(%)
Sp(%)
Primary
Secondary
Latent
VDRL slide
78[74-87]
<100
98[85-100]
98[96-99]
RPR card
86[77-99]
<100
96[88-100]
98[93-99]
FTA-ABS
84[70-100]
100
100
87[84-100]
TP-PA
90-100
50-100
50-100
Nontreponemal testにおいて, High titer(>1:16)はActive Diseaseを示唆
Low titer(=< 1:8)は90%で生物学的偽陽性(BFP) or Late, Late latent Stageを示唆

急性期の偽陽性を来す場合
 急性ウイルス感染症(単核球症, 肝炎, 麻疹など)
 Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Malaria
 予防接種, 妊娠

慢性期の偽陽性を来す場合
 他のTreponemal infections 50%
 基礎疾患 25% (膠原病, 悪性腫瘍, らい)
 BFP(他膠原病) 20-25%
 70歳以上 10%
 降血圧薬

*Prozone Phenomenon
 STS定性; (VDRL/RPR)の偽陰性の原因
 抗体が過剰にあることで偽陰性となる現象.
 抗体過剰により, 凝集が阻害され偽陰性を生じる
  ⇒ Primary, Secondaryの2%を占める
とされる
 STS(-), TPHA(+) ⇒ 既感染パターン & Prozone Phenomenonの可能性!!
  ⇒
STS定量にてcheckすることが必要 (Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)
 特に, STS(-)で, TPHAが高値では疑う(既感染では<10倍程度)

神経梅毒 Neurosyphilis West J Med 1981;135:191-200
未治療の梅毒では10%で神経梅毒が合併するとの報告.
 実は多い疾患かもしれないが, 診断されていない可能性がある
 神経梅毒の感染部位, 時間経過
Clinical
Pathological
初感染~期間
髄膜
髄膜炎±脳神経障害, 水頭症
2mo―2yr
無症候性
慢性髄膜炎
2mo-15yr
髄膜血管; Cerebral
慢性髄膜炎+ 血管炎, 脳血管障害
6-10yr
髄膜血管; Spinal
慢性髄膜炎+ 脊髄梗塞
6-10yr
脳実質; General paresis
慢性髄膜炎+ 慢性脳炎
10-20yr
脳実質; Tabes dorsalis
慢性髄膜炎+ 脊髄, 神経萎縮
10-20yr
脳実質; Optic atrophy
慢性髄膜炎+ 眼神経萎縮
10-20yr
脳実質; Spinal
慢性髄膜炎+ 脊髄炎
10-20yr
Gumma formation
Syphilitic granuloma
様々
Congenital syphilis
上記全てを含む
新生児~小児

NeurosyphilisはEarly, Lateの2つに分類される
 Early; CSF, 脳血管, 髄膜を主に侵襲.
 Late; 脳, 脊髄実質を主に侵襲する.

以前はTertiary syphilisから神経梅毒へ伸展すると言われていたが, 早期の梅毒からも神経梅毒にはなり得る.
Primary, Secondary syphilisから神経梅毒となるのをEarly, Tertiary syphilisからなるのをLate neurosyphilisと定義される.
JAMA 2003;290:1510-4
Early NeurosyphilisはPrimary, Secondary syphilisから発症.
 Primary Syphilisから数週~数年後に発症する.
 無症候性のこともあるが, 症候性では髄膜炎, Stroke, 脳神経障害など
Late Neurosyphilisは抗生剤使用が増えた現在では稀な疾患
 Primary Syphilisから数十年経過して発症する.
 全身の麻痺や, 進行性の認知症, 脊髄瘻, 感覚失調などを呈する.

CSFよりT. pallidumが検出される率は,
 Primary 40%
 Secondary 23%
 Latent 20% (PCRで検出)
(NEJM 1997;337:307-14)
 上記例の全例がAsymptomatic
 どのタイミングでもNeurosyphilisを合併する可能性がある
 CSF-VDRL, CSFタンパク増加とPCR陽性率は相関しない
HIV感染(-)群におけるCSF PCR陽性となるリスク因子
 S-RPR >= 1:32 OR 10.85[2.69-43.80]
 CSF WBCは平均値 29/mcL(0-221)
HIV感染(+)群におけるCSF PCR陽性となるリスク因子
 S-RPR >=1:32 OR 5.98[2.43-14.73]
 CD4+ T cell =< 350/mcL OR 3.10[1.40-6.86]
 CSF WBCは平均値 29/mcL(0-349) (JID 2004;189:369-76)

神経梅毒の症状
神経梅毒診断時の年齢と, 症状 (J Neurol Neuro Psych 2004;75:1727-30)
症状
頻度
年齢 (SD)
精神神経症状
50.9%
41yr (10.35)
脳血管障害
14.9%
36yr (9.39)
眼症状
11.9%
37.2yr (10.18)
Myelopathy
9.3%
35.9yr (10.61)
痙攣
8.7%
42.6yr (12.11)
脳幹, 脳神経症状
5.0%
40.87yr (9.45)

無症候性が1/3を占め, 初発症状として痙攣が多いとの報告もある (West J Med 1981;135:191-200)
335名中123名が無症候(36.7%).
症状
頻度
症状
頻度
痙攣
28%
急性, 慢性Myelopathy
5%
神経, 眼症状
26%
脊髄瘻
4%
髄膜血管
20%
VIII神経障害
2%
認知症
12%
その他
3%
症状
頻度
Seizures
 Focal
 General
 非特異的
24.2%
4.2%
10.0%
10.0%
眼症状
11.6%
Stroke
11.1%
めまい
7.9%
人格変化
2.0%
非特異的症状
43.2%
所見
頻度
所見
頻度
反射変化
75.8%
Babinski Sign
5.3%
Ankle jerk消失
66.8%
Depression
5.0%
瞳孔所見異常
44.8%
眼瞼下垂
4.6%
感覚異常
33.7%
Optic atrophy
4.6%
脈絡網膜炎, 網膜色素変性症
12.0%
Mania
3.3%
Organic brain syndrome
8.7%
人格変化
2.0%

神経梅毒の診断
診断Criteria (CDC)
 CSF WBC  > 5/cm3 or CSF prot > 40mg/dL or 神経, 眼症状(+)
 CSF-VDRL(+) or 血清TPPA, FTA-ABS(+)
CSF TPHA index
 CSF TPHA index = [CSF TPHA titer] / [Alb 指数*]
[Alb 指数] = [CSF-Alb(mg/dL) x1000] / [血清Alb]
 Cutoff 70でNeurosyphilisのSn100%, Sp98.3%
 CSF TPHA >1:320もSn98.3%, Sp100%でNeurosyphilisを示唆する
(Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)(Int J STD AIDS 2000;11:224-34)
IgG index
 IgG index = [IgG指数*] / [Alb 指数]
[IgG指数] = [CSF-IgG(mg/dL) x1000] / [血清IgG]
 Alb指数; BBBの透過性の指標となる (Br J Vener Dis 1981;57:232-7)

その他CSF所見
 CSF-FTA-ABS Sn 100%, Sp 71%
 CSF-FTA-Dil Sn 86%, Sp 67%
 CSF-FTA Sn 100%, Sp 43%
 * FTA-ABS; Fluorescent treponemal antibody-absorbed test
 * FTA-Dil; FTA-diluted performed as for FTA-ABS except that phosphate buffered saline was substituted for the sorbent
 * FTA; FTA-unabsorbed performed without an absorption or dilution step
(Neurology 2004;63:85-88, HIV感染患者のCSF検査所見)

各Markerの感度 (J Neurol Neuro Psych 2004;75:1727-30)
Marker
N
陽性率
強陽性*
平均値
血清VDRL
108
98%
84%
126(2-512)
血清RPR
48
96%
87%
149 (1-1024)
血清FTA-abs
72
100%


CSF VDRL
149
73%
13%
8.6 (1-64)
CSF タンパク
150
82%
53%
0.98 (0.12-10.0)
CSF 細胞数
156
76%
49%
60 (0-1022)
CSF IgG index
85
91%
68%
2.41 (0.21-13.97)
CSF所見が正常なのは神経梅毒の除外にはならない.
 臨床, 経過的に “神経梅毒に間違いない” と判断された内, 12%がCSF所見正常であった. (West J Med 1981;135:191-200)

Syphilisで, 血清RPR>=32倍ある場合, HIV感染合併例では全例腰椎穿刺が推奨される (CID 2007;44:S130-46)

梅毒性ブドウ膜炎 Clinical and Experimental Ophthalmology 2010; 38: 68–74
Syphilitic uveitis; 梅毒による眼病変で最も高頻度の疾患
1984年〜2008年に英語文献で報告された梅毒性ぶどう膜炎143例のReview.
 梅毒の全身症状の記載があったのは39例のみで, 神経梅毒症状のついての記載があったのは15例のみであり, データとしては不十分な可能性はあり.
HIV感染の有無とぶどう膜炎の範囲;
神経梅毒との合併例
LPを施行した群の62/75が神経梅毒合併(HIV+), HIV(-)群では20/33で合併と高頻度で神経梅毒との合併が認められる.
特に後部ぶどう膜炎では神経梅毒との関連性が強い.
ぶどう膜炎単独で発症する例もあり.

 具体的な頻度は不明だが, 24例中17例が前部ぶどう膜炎単独, 3例が汎ぶどう膜炎単独での発症との報告もある.

中国での梅毒性ぶどう膜炎 19例, 35眼の解析. RETINA 32:1906–1914, 2012
 男性11, 女性8例. 平均年齢41.8歳[19-70]
 全例で視覚障害の自覚あり. Red eyeや眼痛は4例のみであった.
 両側性が16/19例.
 全部ぶどう膜炎 8例, 14眼.
 後部ぶどう膜炎 17例, 30眼.
 硝子体混濁 17例, 30眼.
 虹彩炎 16例, 28眼.

梅毒の治療
ペニシリンGが1st choice
 Primary, Secondary, Latent(<1yr)ではPCG 2.4million IM 1回
 Latent(>1yr)では PCG 2.4million IM 週1回 3週間
 Neurosyphilisでは PCG 3-4million IV q4hr 10-14日間
 NeurosyphilisをCTRX 2g q24hr 14Dで治療すると, 23%が治療失敗 (AJM 1992;93:481)
 Asymptomatic Neurosyphilisも Neurosyphilisとして治療する (UpToDate)
2nd choice; Doxy, Tetracycline, CTRX
 Doxy 100mg po bid 14D(Primary, Secondary, Latent <1yr), 28D(Latent >1yr)
 Tetracycline 500mg po qid 14D or 28D (期間は上記と同様)
 Ceftriaxone 1gm IM/IV q24hr 8-10D (Prymary, Secondary, Latent <1yr)

AzithromycinはPCGと同等の効果を示す(2g po /wk 2回)が, 近年23S ribosomal RNA変位による耐性獲得が増加中. (CID 2007;44:S130-46)

治療の効果判定 JAMA 2003;290:1510-4
治療により, Nontreponemal testが陰性化するとの話が良くあるが, Primary の28%, Secondaryの44%が治療後36mo経過しても陽性のまま.
Primary, Secondary Syphilisでは治療後1yr以上はフォローすべき.
治療後6moでRPRが1/4とならない場合は治療失敗と判断.
Neurosyphilisでは治療後3,6mo時点でCSF再検を行う.

Neurosyphilisの治療判定には血清RPRが有用 CID 2008;47:000-000
Syphilis患者(RPR >=32倍)で神経所見 or 眼所見(+)の患者を対象
 HIV感染患者を含む. N=110名, 78%がHIV感染患者
 治療開始後3, 6, 12moにフォローし, CSF, 血液所見を評価.

 RPR, CSF-VDRLの正常化; ¼以下への低下 or 検出濃度以下
 CSF-WBC正常化; <20/mcL, CSF-prot正常化; =<50mg/dL
治療による血清RPRの正常化は各パラメータの改善予測因子となり得る.
Variable
OR
CSF-WBC正常化
41.5[19.8-86.8]
CSF protein正常化
28.1[9.8-80.4]
CSF-VDRL titer正常化
57.3[25.6-128.5]
髄膜炎正常化
27.7[9.6-79.7]
HIV感染患者, 初期のRPRが高値の場合は, 各パラメータの改善率が低下する.
髄液所見は治療後長期間かけて正常化して行く経過をとる

HIV(+)患者では治療失敗率が高い
 Primary syphilis OR 7.6[1.3-44.2]
 Secondary OR 2.9[0.9-8.9]
 Early Latent OR 0.4[0.1-2.2]
 Primary, Secondaryで治療期間の延長を考慮してもよいかも

Jarisch-Herxheimer reaction
 急性の発熱性反応; 頭痛, 筋肉痛など
 Primaryの50%, Secondaryの90%, Early Latent 25%で生じる
 治療開始後2hrより生じ, 7hrでピーク. 12-24hrで消退
 神経梅毒患者では12-24hrでピークとなる
 Aspirinが有効

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