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2014年8月14日木曜日

急性膵炎 Acute pancreatitis: 評価, 診断

急性膵炎の評価, 診断について

急性膵炎の原因 (厚生労働省研究班より)
自己免疫: SLE
胆石・胆管結石 男性 17.7% 女性 37.0%
慢性アルコール消費 男性 50.1% 女性 9.6%
先天性奇形・構造異常 1.3%
薬剤性 0.6%
高TG血症(>1000mg/dL) 1.2%
高Ca血症, 副甲状腺機能亢進
低体温
感染症
膵臓腫瘍, 腫瘍 1.2%
外傷, ERCP後, 術後 男性 5.8% 女性 8.1%
血管性: 血管炎

薬剤性膵炎の原因薬剤 Lancet 2008;371:143-52
Class I drug (>20 Case report, Re-exposureあり)
Asparaginase, Pentamidine, Azathioprine, Steroid, Cytarabine, ST合剤, Didanosine, Furosemide, Sulfasalazine, Mesalazine, Sulindac, Mercaptopurine, Tetracycline, Opiate, Valproic acid, Pentavalent antimonials, Various oestrogens

Class II drug (10-20 Case reportあり)

Paracetamol, Hydrochlorothiazide, Carbamazepine
INF, Cisplatin, Lamivudine, Cyclopenthiazide, Octreotide, Enalapril, Phenformin, Erythromycin, Rifampicin

感染性膵炎の病原体
ウイルス性: Mumps, Coxsackie B, Hepatitis B, CMV, HSV-2, VZV
細菌性: サルモネラ, レプトスピラ, レジオネラ, Mycoplasma
真菌性: アスペルギルス
寄生虫: トキソプラスマ, クリプトスポリジウム, Ascaris lumbricoides

Case reportの解析による病原体.(Pancreas 1996;13:356-71)
Definite acute pancreatitisでの病原体は,
 Mumps, Coxsackie B(B1, B3, B4, B5), HBV, CMV, HSV2, VZV, EBV, Vaccinia, rubella, adenovirus, rubeola
 Mycoplasma, S. typhi, Leptospira, Legionella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Y pseudotuberculosis
 Aspergillus, Toxoplasma, Cryptosporidium, Ascaris

明らかな膵炎ではないが, 可能性がある病原体
 結核, MAC症, Actinomyces, Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Parcoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Candida spp. Phycomyces, Pneumocystis carinii, Leishmania donovani, Entamoeba histolytica, Strongyloides stercoralis, Schistosoma haematobium, Paragonimus westermani, Clonorchis sinensis, Echinococcus granulosus

高脂血症による膵炎
膵炎の原因の1-4%が高脂血症.
 アルコール摂取(-), 胆石(-)の膵炎では20%を占める原因
 また, 高脂血症による膵炎患者の75%に長期のアルコール摂取歴, コントロール不良のDMの合併がある.
 アルコール性膵炎の場合はTGが上昇することが多いが, 通常高TGで急性膵炎を来たす場合はTG>1000mg/dLが必要.
 急性膵炎の12-38%でTGが上昇している

TG 1000-2000mg/dLを超える場合, 家族性高脂血症 type I, IV, Vでの合併が主.
 後天性ではコントロール不良なDM, アルコール摂取, 薬剤が多い
 膵炎自体は他の原因によるものと変わりはないが, しばしば膵酵素上昇が乏しい場合がある. (検査酵素を阻害する可能性が示唆. 検体の希釈にてAMY上昇を認める場合がある)
 TG <1000mg/dLを達成することが膵炎Riskの軽減に繋がる.
高TG血症の原因
後天性の高TG血症のみでは急性膵炎を来たすことは少ないとされる
Type I, Vは単独のみで急性膵炎を生じるが, Type IVは膵炎発症のためには他のFactorが必要.
後天性

Diet
アルコール多飲, 肥満
Drugs
エストロゲン, タモキシフェン, Retinoids, Thiazides, Chlorthailidone, bile acid binding resin,
β
阻害薬, Protease阻害薬, プロポフォール, TPN, シメチジン, ステロイド, 免疫抑制剤,
INF, Isotretinoin,
タモキシフェン, サイアザイド.
Disorders
DM, 妊娠, 慢性腎不全, 甲状腺機能低下症


先天性
Type I, V, IV
Type
Type I
Type IV
Type V
Elevated LP
Chylomicron
VLDL
VLDL
Chol
正常
正常 or 上昇
正常
血清
血漿はClear,
クリーム状の上澄み
混濁
血漿は混濁
クリーム状の上澄み
Genotype
LPL欠乏, Apo C-II欠乏
FCH, 孤発性HTG
家族性HTG
Onsetの年齢
乳児, 小児
成人発症
成人発症
Xanthoma
噴出性, 結節性
通常認めず
噴出性, 結節噴出性
他所見
再発性の腹痛, 膵炎
網膜脂質血, 肝脾腫
耐糖能障害, 関節炎症状
胆嚢疾患, 高尿酸血症
末梢のしびれ,
耐糖能障害, 高尿酸血症
(J Clin Gastroenterol 2003;36:54-62)
TG>1772mg/dLの84名の評価では, 急性膵炎の既往があるのは15.8%
一方, <1772mg/dLの91名では膵炎を発症した患者は無し. Sandhu et al. Lipids in Health and Disease 2011, 10:157

高TG性膵炎のManagement
通常の急性膵炎と同様の対応でよい.
 発症後24-48hrはTGは低下するのが普通(絶食による)であり, 低下しない場合, 低下しても高値が持続する場合は高TGによる急性膵炎を考慮する.
 上記の場合, TPNで脂肪製剤投与により増悪を来たす可能性があるため, 避けるべき

原因の評価
 家族歴, 肥満, DM, アルコール歴, TSH Check
 Type Iが疑われるならばApo C-II, LPLをCheck

高TG性膵炎患者の場合, Fat intakeは総Calの10-15%に抑えるべきである

高TG性膵炎にはインスリン投与が有効かもしれない.
 インスリンはLipoprotein lipaseを迅速に活性化させる作用がある.
 Lipoprotein lipaseは血中からTGを除去するのに必要な酵素.
 非DM患者でもインスリンを投与することで, 迅速なTG低下を誘導し, 高TG性膵炎の治療に役立つ可能性あり.
 RCTは無く, 症例報告レベルだがインスリンの投与にて速やかにTGが低下し, 症状が改善する報告がある. Am J Emerg Med 2005;23:414-415

投与方法はNSで10%ブドウ糖液を作成し 200ml/hで補液しつつ, 4時間毎に血糖チェック. スライディングスケールを使用
 血糖150-200mg/dLで4U
 201-250mg/dLで8U
 251-300mg/dLで12U 投与.

ヘパリンも同じくLipoprotein lipaseを活性化させるため, ヘパリン単剤 or インスリンとの併用でTG低下効果が期待できる. World J Gastroenterol 2007; 13(18): 2642-2643
 ヘパリンは5000Uを1日2回皮下注で治療.
 通常のDVT予防と兼ねて投与するのもアリか.
(UpToDateではインスリンは推奨.  UFHは逆にLipaseが枯渇する可能性を心配し, 推奨していない.)

膵炎の発症年齢は原因鑑別には使えない Pancreas 1996;13:344-9
602名の急性膵炎の解析
胆道疾患が37.7%, アルコール性が29.4%, 原因不明が22.1%, その他 10.8%
年齢と原因頻度
年齢群
胆石性
アルコール
その他
不明
全膵炎
11-20
0.4%
0
6.2%
3%
1.5%
21-30
6.6%
23.7%
10.8%
12%
13.3%
31-40
6.2%
32.2%
12.3%
12.8%
15.9%
41-50
7.9%
25.4%
21.5%
12.8%
15.6%
51-60
15%
13.6%
21.5%
18.8%
16.1%
61-70
28.2%
5.1%
16.9%
16.5%
17.6%
71-80
26.9%
0
7.7%
18.8%
15.1%
81-90
8.8%
0
3.1%
5.3%
4.8%
アルコール性は20-50台, 胆石性は50-80台で多い傾向にあるが, 年齢により膵炎の原因を判別するのは困難.

肥満は発症と重症化のリスクとなる
膵炎の発症, 重症化とBMIの関係を調査したMeta-analysis
膵炎発症リスクとBMIの関係

Underweight; BMI <18 Overweight; BMI 25-29 Obesity; BMI >30
BMI>30は膵炎発症のリスクとなる (RR 1.21[1.06-1.38])
European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2011, 23:1136–1143

膵炎の初発症状 (厚生労働省研究班より)
腹痛 93.2% (腹痛の程度と重症度の相関無し)
嘔気・嘔吐 22.2% 背部痛 13.9%
食欲不振 6.0% 発熱 5.7%
腹部膨満感 4.2% 下痢・軟便 2.1%
全身倦怠感 1.7% 黄疸 1.6% 腸閉塞 0.8%

腹痛を主訴で来院した患者の0.9%が急性膵炎.
 <50歳の急性腹痛の1.6%が急性膵炎,
 また, >50歳の急性腹痛の7.3%が急性膵炎との報告もあり.
他の膵炎症状

J Hepatobiliary Pancreat Sci (2010) 17:24–36

膵炎の腹痛 J Hepatobiliary Pancreat Sci (2010) 17:24–36
膵炎の腹痛では, 腹痛部位は中心〜心窩部にかけて, 圧痛部位は全体が痛いと訴えることが多い.

また, 胆石, 胆管炎の合併の関連か不明だが, RUQに圧痛を訴えるCaseもある.

膵炎の診断
血液検査:
Test
出現時間
目的
備考
ALT
12-24hr
診断, 原因
胆石合併を示唆
>=3ULN
95%で胆石性を示唆
AMY
2-12hr
診断
>=2ULNで有意
時間の経過とともにSn低下
CRP
24-48hr
重症度
遅発性マーカー
IL-6
18-48hr
重症度

IL-8
12-24hr
重症度

Lipase
4-8hr
診断
アルコール性膵炎にてSn上昇
AMY
よりもSn, Spは良好
Phospholipase A2
24hr
重症度
膵壊死, 肺水腫を示唆
Procalcitonin
24-36hr
重症度
感染性壊死で高値?
Trypsinogen activtion peptide
数時間以内
診断, 重症度
早期マーカー, 重症度との相関あり
AMYはアルコール性膵炎、既往のある患者では上昇しないことがある

Amylase; 3-6hrで上昇し20-30hrでピーク, 3-5Dで正常化。
 最初の12-24hrでは急性膵炎に対する SN>95%
 正常上限の3倍以上, >600IU/dLを有意ととる (Lancet 2008;371:143-52)
 発症7-10日でのAMYの上昇は膵癌, 偽性嚢胞を疑う
 消化管穿孔によるAMY上昇は通常3倍以内
 25倍以上の症状は膵癌転移を疑う
 19%の膵炎患者で, AMYが正常範囲内. 特にアルコール飲酒者ではアテにならないことがあり, 注意.
 AMYと重症度の相関性はなし

Lipase; 3-6hrで上昇し24hrでピーク。8-14日で正常化
 正常上限値の5倍以上の上昇ならば, 膵炎を示唆(SP 85%)
 逆に3倍未満ならば可能性は低い (腎不全, 急性膵炎の後期など)
 Lipase : AMY > 3 (特に>5)ならばアルコール性を示唆する
AMY Cutoff
Sn
Sp
LIP Cutoff
Sn
Sp
>=3ULN
55%
100%
>=3ULN
100%
100%
>114-110U/L
78.7-92%
87-92.6%
>208U/L
90.3-93%
87-93%

ALP, AST
 ALPは胆石性を最も示唆する値.
 ALP>=3ULN, アルコール摂取(-)ならば, 95%で胆石性を示唆する
(Am J Gastroenterol 1994;89:1863-6)

LIP, P-AMYのCutoffと感度, 特異度 J Hepatobiliary Pancreat Sci (2010) 17:24–36
Lip(ULN)
感度(%)
特異度(%)
1 ULN
86.5%~100%
49.0%~99%
3 ULN
53%~94%
85.0%~99.0%
AMY(ULN)
感度(%)
特異度(%)
1 ULN
91.7~95.6%
71.6~97.6%
1.7-1.8 ULN
74~92.3%
86.4~100%
3.2 ULN
60.9%
100%
5.3-5.7 ULN
94.9~100%
91.4~99%
P-AMY(ULN)
感度(%)
特異度(%)
1 ULN
92.3-100%
84.4~85.1%
1.9-2.1 ULN
84-100%
48.9~96.5%
6.2 ULN
63%
99%
Elastage-1
感度(%)
特異度(%)
1 ULN
80%
96%


その他のLab
 Ht >44%は膵壊死のRisk Factor.
 Ca低下は発症1-8日の重症例で認める. 脂肪壊死組織に結合し, 低下
 CRPは3日目にピーク
  発症48hrにおいてのSN65%-100%
  CRP>15で重症を示唆する

腹水所見
 腹水AMY > 血清AMYは膵炎由来の腹水を示唆

画像検査:
Test
目的
Sn
Sp
造影CT
急性膵炎
87-90%
86-92%
US内視鏡
胆石評価
100%
91%
MRCP
胆管結石
81-100%

MRI
急性膵炎
83%
91%
経腹壁US
胆石評価
87-98%

胸水は左優位だが, 左片側性に認められるのは重症膵炎の中でも43%程度

膵炎の重症度評価
急性膵炎の75-85%が軽症-中等症であり、1%以下の死亡率
15-25%が重症であり、死亡率が10-24%!! 
→ 重症を見分け、ICUにて診ることが臨床上重要
 Ranson’s criteria, Imrie scoring system, APACHE II, CT severity index が良く使用される
 CT severity indexが簡易であり、しかも良く予後を反映する. しかしながら、入院72hr後に判断するために時間がかかる
 APACHE II, Ranson’s は24-48hrで判断する
APACHE II scalehttp://www.sfar.org/scores2/apache22.html#calcul
 >=8で重症膵炎と判定する LR+ 1.7-4.0, LR- 0.25

CT Severity Index Radiology 2002;223:603-613
 CT severity Index = CT grade + Necrosis score
CT grade 
 A; 正常膵臓 0pt
 B; 膵臓 浮腫状変化 1pt
 C; B+ 軽度の膵外変化 2pt
 D; 重度膵外変化 + 一部腹水 3pt
 E; 全体の腹水貯留 4pt
Necrosis score 
 なし 0pt
 <1/3 2pt
 1/3-1/2 4pt
 >1/2 6pt

 入院~48hrで評価する(発症3日後の撮影が最も正確度が高い)
 0-3: Morbidity 8%, 死亡率3%
 4-6: Morbidity 35%, 死亡率6%
 7-10: Morbidity 92%, 死亡率17%

Imrie Scoring system
Imrie scoring system

> 55yr
Ca < 8mg/dL
WBC > 15000/mcL
PaO2 < 60mmHg
血糖値 > 180mg/dL
Alb < 3.2g/dL
LDH >600IU/L
BUN > 45mg/dL
AST or ALT >100U/L

Score >= 3で重症膵炎, LR+ 4.6, LR- 0.36

Ranson's criteria NEJM 2006;354:2142-50
各1pt
Ranson’s Criteria

入院, 診断時
 >55yr
 WBC > 16000/mcL
 血糖値 > 200mg/dL
 LDH >350U/L
 AST > 250U/L
入院48hr
 Ht減少値 >10%
 BUN上昇 >5mg/dL
 Ca <8mg/dL
 Base deficit >4mmol/L
 輸液必要量 >6000ml
 PaO2 < 60mmHg
Ranson’s
0-2
3-4
5-6
7-8
ICU >7D滞在
1%
24%
53%

死亡率
3%
16%
40%
100%
スコアと重症膵炎の予測 Gastroenterol Clin North Am 2004;33:871-90
Timing
Criteria
Score
Sn(%)
Sp(%)
来院時
APCHE II
>=6
83-99
33-54
>=8
68-71
48-67
>=10
52-63
66-81
IL-6
>400pg/mL
89
87
24hr
APACHE II
>=8
63
73
CRP
>15 mg/dL 
35
73
PMN elastase
>300mcg/L
93
99
U-TAP
>35nmol/L
68
74
48hr
APACHE
>=8
56-78
52-64
Ranson’s
>=3
75-89
54-71
Modified Glasgow
>=3
45-75
63-89
CRP
>15mg/dL
65
73

BISAP score Gut 2008;57:1698-703
入院24hr以内の評価
BISAP score
Score
死亡率
死亡率*
B; BUN >25mg/dL
0
0.1%
0.1%
I; Impaired mental status
1
0.5%
0.4%
S; SIRS
2
1.9%
1.6%
A; Age > 60yr
3
5.3%
3.6%
P; Pleural effusion
4
12.7%
7.4%

5
22.5%
9.5%
* =<24hrに1つ以上の臓器障害を認めない集団で評価
入院時に評価可能という点が他のスコアよりも有用と言える.
AccuracyはAPACHE IIと比較しても有意差が無い

Panc 3 score J Clin Gastroenterol 2007;41:855–858
膵炎に関するTrialsをReviewし, 重症膵炎に関連する3つの因子を抽出.
Ht≥44mg/dL, BMI>30, 胸水(+)
上記因子をNorth Carolina at Chapel Hill hospitalの238例でValidation.
重症膵炎を予測する感度, 特異度.

感度
特異度
LR+
LR-
Hct≥44mg/dL
27%[16-40]
98%[98-99]
14[3.1-59]
0.75[0.63-0.89]
胸水
84%[62-95]
91%[85-95]
9.8[5.2-18]
0.17[0.06-0.49]
BMI>30
71%[50-81]
92%[84-96]
8.7[4-19]
0.32[0.15-0.67]
Validation
感度
特異度
LR+
LR-
Hct≥44mg/dL
69%[60-77]
99%[96-99]
178[11-]
0.31[0.23-0.41]
胸水
19%[12-27]
92%[84-96]
2.4[1.1-5.4]
0.88[0.78-0.99]
BMI>30
1%[0.01-1]
99%[94-99]
1.3[0.02-64]
0.99[0.98-1.0]

重症度判定, その他
CRP > 13mg/dL
 Complicated courseとなることを示唆: 感度85%
 (肺炎, 胆管炎などを除外する必要あり)
Leukocyte immigration, PMN-elastase, Granulocyte elastase
尿中トリプシノーゲン2
 Dipstick testにてCRPよりも高いLR+を示した
 Tripsinogen activation peptideもあるが、外注
Hematocrit
 議論はあるが、正常ならば膵壊死の確率は低い

日本国内における重症度判定
重症膵炎は“特定疾患治療事業”の適応
国内の基準を満たせば, 治療費の公費負担が可能 → 国内の基準にて評価する必要がある
Stage 2以上が対象となる

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