急性膵炎 Acute pancreatitis: 治療

急性膵炎の治療について

輸液

膵炎では、体液は後腹膜腔, 腹腔, 腸管, 胸腔に逃げるため, 低循環が生じる. そのため大量補液が必要となり, 最初の24hrで5-10Lの輸液が必要となることもある.
ColloidとNSのどちらが優れているかというStudyは無いが, colloid : NS = 1 : 3とする場合が多い.
輸液管理では, CVP, 尿量, Htを指標として調節することが多い.(特にICU入室患者において)
　CVP: 8-12cmH2O　
　Ht: 30-35%に維持
　尿量 > 0.5ml/kg/hr　を目標とする.

輸液の速度は250ml/h程度が良い Chin Med J 2009;122(2):169-173

中国での単一施設のRCT; 重症膵炎発症<72hrの76名を, 10-15ml/kg/hr vs 5-10ml/kg/hrに割り付け.

　補液は “Fluid expansion criteria”を満たすまで継続し, 各Outcomeを比較.
　補液は外液とコロイド(6% hydroxyethylstarch)を使用.  2:1の割合.
　“Fluid expansion criteria” は HR<120, MAP 65-85, UO>1ml/kg/h, Ht ≤35%の2/4を満たしたときに達成と判断.

患者群のBaseline;

アウトカム:

補液ゴールに達成した時間は,

　急速補液群で13.5±6.6hr

　緩徐補液群で24.0±5.4hr.　と急速補液群では半日程度でGoalを達成する.

初日の補液量は当然急速群で多いが, 4日までの合計補液量は同等であった.

人工呼吸器管理, ACS合併率, Sepsis合併率, 死亡率は有意に急速輸液群で増悪するという結果.

重症膵炎115名を対象としたRCTでは,

　最初の48hr以内にHt<35%を目指す群と3d以降に達成する群で比較.
　>> 治療開始後3日以降に<35%Htを促す群の方が予後良好との結論. (死亡率, 敗血症合併率) Chin Med J 2010;123(13):1639-1644

結論としては,
急性膵炎では大量補液が必要なものの, 速度は5-10ml/kg/h程度(大体250ml/hr)とし, 1日かけてVol statusを改善させてゆくのが良いと考えられる.

速すぎれば余計3rd spaceに漏出し, 状態悪化させる可能性が高い.

指標としてはHtの低下が使用できるかも.

疼痛管理

プロテアーゼ, Tissue Necrosis Inflammatory Mediators
　→ 炎症性疼痛 → 内臓痛 

　→ T5-T9 腹腔神経叢の直接刺激 → 体性痛. 膵炎では内臓痛と体性痛の双方を伴う.

鎮痛に対しては, NSAIDと中枢抑制性鎮痛薬の併用が推奨される

　モルヒネはOddi括約筋を収縮させるので使用しない方が良い.

　Opiatesの中には嘔気、嘔吐を来たす物があるので注意

胸部硬膜外麻酔は除痛効果は優れ、Opiatesの使用量も減少させる

　腸管運動を抑制し、イレウス発症リスクがあるので注意

膵炎疼痛管理にはソセゴン®, レペタン®が有用.

急性膵炎27例, 慢性膵炎の増悪13例のRCT. Scand J Gastroenterol 2000;35:1319– 1323

　疼痛管理目的に Buprenorphine(レペタン) vs Procaine DIVに割り付け.

　Buprenorphine 0.3mg IV, 以後 2.4mg/dで持続注射 (0.1, 0.2mg/1アンプル)
　Procaine(塩酸プロカイン1g) 2g/dを持続注射(1g/50mlで使用)

　治療は最大72hrまで継続. 鎮痛の必要がなくなれば終了.

Outcome; 鎮痛効果は有意にレペタン持注が効果良好.

副作用は, レペタンのほうがやや鎮静作用が強い. 嘔気は双方とも認められる.

急性膵炎患者107名のopen-label RCT Digestion 2004;69:5–9

　Procaine 2g/24hr持続注射 vs Pentazocine 30mg IV q6hrに割り付け.
　Procaine(塩酸プロカイン1g^®), Pentazocine(ソセゴン, ペンタジン15,30mg)

Pain scoreの変化では, 有意にPentazocineの方が鎮痛作用が強い.

また, レスキューとしてPentazocineを使用するが, 経過中のPentazocine使用量の総量は, 両群でほぼ変わらない値.

(Procaine群ではレスキューとしての使用量が多く, 全体としてPentazocineの使用量は同等)

疼痛管理としてはレペタン®, ソセゴン®は効果良好と考えられる.

レペタンは0.2mgアンプルを12Aも使用する必要がある一方,

ソセゴンでは15mgアンプルならば1日に8A, 30mgアンプルならば4Aで済む点から使用しやすい.

個人的には, ソセゴンを15mg q6hで使用しつつ, レスキューとして15mgを1日4回まで使用可という指示を出すことが多い.

その後疼痛に応じて, 15mg q8h, q12hと感覚をのばし, 中止する方法をとると旨く行くことが多い.

栄養管理

可能ならば経腸栄養を行う.

　腸管栄養を継続する事で、細菌叢構成の維持, 細菌感染の予防につながるといった見解が強い (BMJ 2004;328:1407-1413)

　感染性合併症; 10.4% vs 28.2%, RR0.45[0.26-0.78]
　非感染性合併症; RR0.61[0.31-1.22]
　死亡率; RR0.66[0.32-1.37]
　在院短縮(日); -2.9日[1.6-4.3日]
　外科手技必要性; RR0.48[0.22-1.0]

また, 経腸栄養ではCRPの減少, 肺合併症の減少が報告されている

　経腸管栄養は継続し、足りない栄養をIVにて補うカタチが良いと考えられる.

　経口が無理ならば最初はTube feedingから開始する.

NG tube vs NJ(Nasojejunal) tube

　NGでも膵臓刺激効果は無い. 挿入しやすい分, NGが好まれる.

経口, 経腸栄養

　開始に伴う疼痛は21%で認められる

　疼痛の再発は経口摂取開始後、1-2日で一番多い(半数)

どの様にして始めるか？

　消化しやすい食事より開始する (オススメはエレンタール, NGより)

　疼痛が消失した患者から開始する

　開始時期の一定した見解は無い, 血液検査でフォローしながら慎重に開始

　LIP, CRPが減少してからという意見もある

　脂肪制限食より開始, 徐々にカロリーUP

　20-30mL/hrで開始し, 数日で100mL/hr (25-35kcal/kg/day)まで増やす.

感染症予防

感染性膵壊死の死亡率は70-80%

腸管からの感染が殆ど

　E.coli, Klebsiella, Staph, Pseudomonasが多い

　非吸収性の抗菌薬、Neomycinにて感染減少の報告がある

軽症膵炎には使用しない: 耐性菌の出現リスクとなる

膵壊死を認めた場合は使用すべき

　膵壊死の25-72%で感染を合併

　発症2-4週で膵壊死の感染が起こりやすい

　アミノグリコシドの膵移行性は悪い

　膵壊死に対して早期に抗菌薬使用することで予後改善

抗菌薬使用患者の20%で真菌感染の報告

　Meta-analysisでは抗生剤使用の有無で真菌感染率は有意差無し
　抗生剤(+) vs (-) で4.9% vs 6.7%(P=0.99) (Ann Surg 2006;243:154-68)

Imipenemの投与は感染性合併症(ライン, 肺, 尿路, 膵壊死)を予防し得る (Surg Gynecol Obstet 1993;176:480-3)

セフロキシム(第二世代セフェム)の投与は感染症(30 vs 54%), 死亡率(3% vs 23%)を改善する

シプロフロキサシン + メトロニダゾールはプラセボと比較しても有意差なし (Proc Am Thorac Soc 2004;1:289-90)

発症120hr以内の壊死性膵炎患者, 重症膵炎患者100名RCT
(Ann Surg 2007;245:674-83)(Multicenter, DB, RCT, ITT)

　造影CTにて>=30%の壊死組織を認める
　造影不可能例では, 多臓器不全, CRP>12, 単純CT所見で評価.

　Meropenem 1g q8hr for 7-21d vs Placeboに割り付け, 最低35dフォロー

Outcome; FNA, 外科的生検で診断した, 膵, 膵周囲感染症

　膵, 膵周囲感染症の頻度 18% vs 12% (p=0.401)

　Onset~感染までの期間 21d[5-35] vs 21d[11-25]

　手術適応となった例 26% vs 20% (p=0.476)

　膵, 以外の感染頻度 32% vs 48% (p<0.20)

　死亡率 20% vs 18% (p=0.799)

抗生剤投与 or Notで感染頻度に差は認められなかった.

推奨される抗生剤;
　ImipenemとMeropenemの効果は同等であり, カルバペネム系抗生剤が推奨される？ (Ann Surg 2006;243:154-68)

　壊死性膵炎患者でのみ抗生剤は推奨される.

Probioticsの投与は感染率, 死亡率に影響を及ぼさない

298名の重症膵炎のRCT; Probiotics vs Placebo for 28d.

　感染症合併率は30% vs 28%, RR 1.06[0.75-1.51]

　死亡率は16% vs 6%, RR 2.53[1.22-5.25] (Lancet 2008;371:651-9)

死亡率が上昇する結果だが, 他のRCTでは有意差無く, 結論がでるまでは投与すべきではない.

タンパク分解酵素阻害薬

議論が分かれるところ. 個人的には使用していません.

蛋白分解酵素阻害薬を使いたいと言う場合のために

メシル酸ガベキセート; プロビトール100mg, 500mg

　20-39mg/kg/dayが投与量, 重症膵炎では大量投与のみ効果を示す可能性があるため、MAXで100mg/50mLで溶解

メシル酸ナファモスタット; フサン10mg, 50mg

　50mg x5 + 5%TZ 250mLに溶解, 動注で24hr

ウリナスタチン; ミラクリッド25000, 50000, 100000U

　25000-50000Uを500mLに溶解し、1-2hrでDIV. 1-3回/day. DICなら2倍量

蛋白分解酵素阻害薬のエビデンス

仮性膵嚢胞, 膿瘍, 外科適応例の減少には寄与しない
重症, 中等症膵炎において死亡率の低下を若干認める程度
Risk difference; -0.07[-0.13 to -0.01] (European J of Gastroenterol Hepatol 2004;16:1287-93)

メシル酸ガベキセートの2 RCTの評価では, 手術適応例 (p=0.46), 死亡率 (p=0.46)は有意差なく, 重度の急性膵炎でも用いることは推奨されない(Level A) (Ann Surg 2006;243:154-68)

動注療法のエビデンス 

重症膵炎<72hrの78名のRCT. 動注療法 vs 非動注療法で比較 Pancreas 2010;39: 863-867

　動注療法群(Nafamostat mesylase 240mg/d, Imipenem 1g/dを動注を5日間, その後Imipenem 0.5g q8hrでDIVを9日間)
　非動注療法(Imipenem 0.5g q8hrを14日間継続)

　動注療法群のほうが有意に手術例, 死亡率を軽減させるという結果.

ただし, これには異議が多く, 母集団の差が結構ある. また, 動注療法群では脱落率が21%と高く, Study自体に難ありとの見方もある.

日本国内のRetrospective propensity-score matched cohort. Critical Care 2013, 17:R214

　17415例の急性膵炎症例で, 287例で動注療法を施行(1.6%)
　その内207名でPropensity-score matched pairを作成し, 両群を比較.

母集団データ

アウトカム; 院内死亡率は有意差無し.

動注療法群の方がより長期間の入院, 多くの費用が必要となる.
また, 挿入することによる合併症の心配も多い.

タンパク分解酵素阻害薬や動注療法に関しては, 行う施設と行わない施設で分かれるが, 有用性については未だ結論を得ていない状態.

Abdominal compartment syndromeのエントリーでも書いたが, 動注療法でACSが予防できるならばやる価値はあると思われる. 誰かその視点でStudyを組んでいただけると興味深い.

急性膵炎に対するERCP

ERCPの適応

　胆石性膵炎の場合, 70%が自然排石される → 基本的に適応外

　胆管炎の合併, 閉塞性黄疸などあれば適応

　総胆管結石の部位は膵胆管合流部よりも通常上部 → 膵胆管合流部の結石は自然落下が多い

　CTにて残存結石の有無も評価する 

　3つのRCT(n=511)では, 入院24-72hrでERCPを施行することで, 膵炎に由来する合併症Riskが低下することが示されている OR 0.27[0.14-0.53] (NEJM 2006;354:2142-50)

死亡Riskも減少するが, Subgroup解析を行うと, 

　Mild biliary APでは死亡率, 合併症率はERCPの有無で有意差無し. ⇒ 中等度以上のAPで早期ERCPが適応となる (Ann Surg 2006;243:154-68)

Severe ABP(Acute biliary pancreatitis)に対する発症72hr以内のERCPのProspective cohort study(Ann Surg 2009;250:68-75)

　Severe ABP患者153名を前向きに追跡.
　Early ERCP施行群, 非施行群でOutcomeを比較.

　Severe AP; APACHE-II >=8 or Imrie >=3 or CRP >15mg/dL
　ABP; US, CTで胆石, 胆泥(+) or CBDの拡張(+) or Bil, 胆道系酵素上昇

上記患者群をERCP施行前にさらに2群に分類し, それぞれで評価.

　Cholestasis群(78名); Bil>2.3mg/dL, CBD拡張, BT<38.6
その内, Early ERCP施行が52名, Conservative群が26名

　No Cholestasis(73名) ; Early ERCP施行が29名, Conservative群が46名

Outcome: 右がCholestasis群, 左がNo Cholestasis群

Outcome	Early ERCP	Conservative	P	Early ERCP	Conservative	P
全合併症	25%	54%	0.020	45%	41%	0.814
膵壊死	17%	38%	0.076	36%	30%	0.796
死亡率	6%	15%	0.213	14%	17%	0.754

合併症はCholestasis(+)のEarly ERCP群で有意に低いが, 他の壊死, 感染, 死亡, ドレナージ適応などは有意差無し.

そもそも,  “早期にERCPができると思われる”ほど状態が良いというBiasがあると予測できる. 

急性膵炎におけるERCPの適応の推奨 N Engl J Med 2014;370:150-7.

その他の対応

潰瘍予防: H2 blockerが第1選択. PPIでも可.

　適応は以下の通り.

　人工呼吸器管理, ARDS, ICU入室患者には全例適応

　非人工呼吸器管理, 食事経口摂取可能患者は非適応

　誤嚥性肺炎のリスクがある患者に関しては要検討(StudyではそれでもH2 blockerを投与すべきとの結論)

Octeotide(サンドスタチン®)

　生命予後改善, 外科適応例の低下効果は示唆されているものの, Evidence Levelは低く, 推奨されない.

　Clinical Trialでの使用のみ考えても良い

膵分泌阻害 → 有効ではない

　セクレチンはHCO3, H2O, Ionの分泌を調節するので無意味

血小板活性化因子

　Laxipafant: 発症0hr ~ 36hrでは臓器不全予防効果があるとの報告

Abdominal Compartment Syndromeについては以下を参照

http://hospitalist-gim.blogspot.jp/2014/07/abdominal-compartment-syndrome.html