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2014年8月5日火曜日

MDS/MPNs Myelodysplastic/Myeloproliferative neioplasm

Myelodysplastic/Myeloproliferative neoplasm MDS/MPNs
International Journal of Laboratory Hematology 2010;Jul.28
2008年にWHOに定義
 Clonal myeloid proliferationで, 初期病状がMDS/MPN様となる病態.
 骨髄は通常Hypercellularとなるが, Ineffective(MDS-like), Effective(MPN-like)の双方の性質を持ち, 末梢血では血球減少 + 血球増多が混在する.

大きく4つに分類,
 CMML; Chronic myelomonocytic leukemia 
 aCML; Atypical chronic myeloid leukemia, BCR-ABL1-negative 
 JMML; Juvenile myelomonocytic leukemia 
 MDS/MPN-U; unclassifiable 
 (RARS-T; RARS with thrombocytosisも含まれる)


Clonal Karyotypic anomaliesが認められる
 CMMLの36%, aCMLの56-82%, MDS/MPN-Uの36-43%で異常あり.
 JMMLではRAS-dependent signaling pathwayに異常を認めることが多い. (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1 mutations) 
 また, MDS/MPNsではTET2, RUNX1, ASXL1, CBL geneの異常が判明. ただし, 頻度や特異性は未だ不明.

MDS/MPNsの評価
 骨髄性の悪性腫瘍の初期ではMDS/MPNsに類似した病態を示す.
 MDS/MPN様の病態を示す, 他の疾患を除外するために, 遺伝子検査は重要.
 AMLとCMMLの末梢血のMonocyteの成熟度がにており, CMMLでは骨髄穿刺にてAMLの除外が重要.

通常, 1系統以上の血球減少が末梢血, 骨髄で認められる.
 芽球は末梢, 骨髄共に<20%.
 臨床症状はMDS-like(血球減少), MPN-like(血球増多+臓器腫大), 双方の性質を持った, MDS/MPNの中間型となる.
 末梢血において, Cytopenia(貧血, PLT低下) + Cytosis(Neu, Mono)を認めた場合, それがMDS/MPNsを疑うきっかけとなる.
 Neutropeniaを伴う場合, WBCは正常に見えることがある.
 Monocyteの数, %は, CMML vs 他のMDS/MPNsの鑑別に重要.
 Eosinophil ≥1500/µLは, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1異常を示唆する
 Basophil ≥2%となるの稀であり, あればBCR-ABL1+ CMLを疑う

MDS/MPNsの骨髄穿刺では細胞, 成熟度の評価が重要
 Promonocyteはmonoblastとmonocyteの中間の成熟度を持つ細胞. “blast equivalents”としてカウントされる.
 Promonocyteと成熟monocyte, 異常monocyteとの鑑別は重要

(b)の左がPromocyte, 右が成熟monocyte.

 Promonocyteは, 核の凹みが軽度(Lightly folded)であり, Chromatinが細かく, 核小胞体が明らかで, 細胞質が好塩基性.

同様に, Promonocyteと, Dysplastic, immature granulocyteとの鑑別も困難で, MPO染色が有用なこともある

Blast/blast equivalents ≥20%はAMLを示唆する
 AMLでPremonocyteが増殖するtypeもあり, その場合, CMMLとの鑑別が困難なことがあるが, 基本的にBlast/blast equivalents ≥20%はAMLと考えて対応する.

Laboratory Assessmentのまとめ
末梢血, 骨髄検査にて, Myelodysplastic/Myeloproliferative所見のCheck
非腫瘍性疾患の否定

 治療由来, 感染症(viral), 炎症性(CVD), 栄養(Et-OH, VitB12, 葉酸, 銅欠乏), 放射線
末梢血の評価では, 以下の項目をCheck
 Monocytosis ≥1000/µL and ≥10% (CMMLのCriteria) 
 Eosinophilia ≥1500/µL (PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1異常の可能性)
 Thrombocytosis ≥450k/µL (RARS-TのCriteria)
骨髄検査では以下をCheck
 Monocytic proliferation 
 Ring sideroblasts ≥15% (RARS-Tのcriteria)
 Megakaryocytic proliferation (RARS-Tのcriteria)
 Atypical mast cell (CMML with Eosinophiliaで認められる)
末梢, 骨髄のBlasts/blast equivalentsの評価. (<20%であることが必要)
Cytogenetic, molecular genetic test
 BCR-ABL1 
 PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1 rearrangements 
 inv(3)/t(3;3)(q21;q26)
AMLを示唆する遺伝子異常もCheck (inv(16)/t(16;16), t(8;21), t(15;17))
JAK2の評価はRARS-Tの疑ったときに特に有用かもしれない.

Dysplasiaの評価
 末梢血ではRBC, PLT, PMNのDysplasia評価が可能, 骨髄ではMyeloid, Erythroid, Megakaryocyte系の評価が可能.
 DysplasiaのCriteria
Granulocytic dysplasia
Erythroid dysplasia
Megakaryocytic dysplasia
Hypogranularity
Abnormal nuclear segmentation
  Hyposegmentation (most common)
  Hypersegmentation
Hypercondensed nuclear chromatin
Megaloblastoid changes
Abnormal localization of immature
  precursors(ALIP) in core biopsy

Neutrophil dysfunction
Anisopoikilocytosis
Nuclear lobulation, budding,
  karyorrhexis
Megaloblastoid changes
Abnormal iron incorporation
  Ring sideroblasts
  Increased coarse iron granules
Loss of colony formation in core biopsy
Defective hemoglobinization

Small or large-sized megakaryocytes
Abnormal nuclear lobulation
  Hyper, Hypolobulated

Large, hypogranular platelets
Megakaryocytic clustering in core biopsy
Platelet dysfunction


免疫染色検査
免疫染色
CD34, CD117
Blastの増加, 分布を評価するのに有用
CD117
Erythroid proliferationの評価に有用
Mast cell
の評価に有用
CD68R(PGM1), CD163
Monocytic proliferationの評価に有用
Flow Cytometryの有用性は限られる
 CMMLでDysplasiaが目立たない場合, clonalityが乏しい場合に有効.
 持続性の原因不明なMonocytosisで, 2つ以上の免疫染色異常(CD56+, CD2+で, CD13, 14, 15, 36, HLA-DRが低下)があれば, 反応性のMonocytosisよりは腫瘍性, Clonalな増加が疑わしい.

遺伝子検査
BCR/ABL1

inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)
AML特異的遺伝子異常
t(8;21)(q22;q22)
AML特異的遺伝子異常
PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1rearrangement
PDGFRαrearrangementで最も多いものは,
FIP1L1-PDGFR
α fusion.(4q12)
del(5q), inv(3)/t(3;3)(q21;q26),
11q23/MLL rearrangement
他のMyeloid neoplasmを考慮すべき
MDS/MPN subtypeの診断基準
WHO category
末梢血
骨髄
CMML
持続性のMonocytosis>1000/µL, >10%,
1
系統以上のDysplasia
左方移動を伴わないNeutrophilia(St<10%)
blast/blast equivalents <20%
 
CMML-1; blast/blast equivalents<5%
CMML-2; blast/blast equivalents5-19% or Auer rods

Hypercelluar with granulocytic増生
1
系統以上のDysplasia
blast/blast equivalents <20%
 
CMML-1; blast/blast equivalents<10%
CMML-2; blast/blast equivalents10-19% or Auer rods

aCML, BCR-ABL1-
左方移動を伴うNeutrophilia(WBC13000/µL, St10%)
著明なdysgranulopoiesis,
Basophils<2%, Monocyte<10%, Blasts<20%

Hypercelluar with granulocytic増生
上記以外の系統のDysplasia
blast <20%

MDS/MPN unclassifiable
MDS/MPSの特徴あり
1
系統以上のDysplasia
blast <20%

Hypercellular, 1系統以上のProliferation
1
系統以上のDysplasia
blast <20%

RARS-T
持続性の血小板増加(PLT 450k/µL)
RARS
の特徴を有する; 不応性貧血 + blast無し
無効造血, dyserythropoiesis 15% ring sideroblasts
Large atypical megakaryocyte
増生
blast <5%


CMML
MDS/MPNsで最も多いtype.
 高齢者に多く, 平均発症年齢は65-75yr. 男女比は2:1と男性に多い
 若年に孤発性のCMMLが生じることもあり.
 髄外病変を伴うことが多い(肝, 脾, 皮膚, リンパ節)
 
末梢血中のMonocyte ≥1000/µL or ≥10%となるMDS/MPNsはCMML.
 
CMMLでは通常成熟したMonocyteが殆ど.
 ただし, Promonocyteなどの未熟な細胞も認められることがある.
 PromonocyteはCMMLで多いが, blast equivalentsに含まれるため, CMML or AMLとの鑑別に支障を来す.
* AMLはblast/blast equivalents ≥20%(末梢血, 骨髄).

CMMLは2つに分類; CMML-1, 2
 CMML-1; 末梢血でblast/blast equivalents<5%, 骨髄 <10%
 CMML-2; 末梢血でblast/blast equivalents5-19%, 骨髄10-19% or 割合によらず, Auer rodsを認める場合はCMML-2

CMML-2の方がより予後不良(15mo vs 20mo)であり, AMLへの転化率の高い(24% vs 14% in 2yr, 63% vs 18% in 5yr)

Monocytosis以外の末梢血所見は様々
 Leukocytosis(平均WBC 11000-23000/µL). 通常左方移動は伴わず, Stab<10%であることが殆ど.
 Neutropeniaと伴う場合はWBC数も正常~減少することもある.
 軽度の貧血, PLT減少もよく認められる所見.
 著明なEosinophilia, Basophilia(>2%)は稀だが,
PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1異常をもつCMMLでは, Eosihophilia ≥1500/µLとなることがあり, Checkが必要となる.

骨髄所見はHypercellularが一般的  稀にNormocellular, Hypocellular例が報告される.
 顆粒球の増生が多く認められ, Dysplasticな特徴も同時に認める.
 80%でDysmegakaryopoiesis, >50%でDysgranulopoiesis, Dyserythropoiesis.
 Monocyteの増生が分かりにくい場合は, cytochemistry, Flow cytometryなどが有用.
 軽度~中等度の骨髄線維化も認められる.
 CMMLに多く認められ, 骨髄性白血病で認められない所見として, CD123+ plasmacytoid dendritic cell(PDCs)の増生が挙げられる.
 CMMLの20%でPDCsの増生(+)
 骨髄だけでなく, 皮膚, 肝脾にもあり.

CMMLにおける遺伝子検査
遺伝子検査にて, 除外できる疾患がある
 BCR-ABL1+ CML,
 Myeloid neoplasms with Eosinophilia,
 Rearrangement of PDGFRβ, PDGFRα,
 AML-defining translocations(inv(16)) 
 他の骨髄性腫瘍(inv(3), rearrangement or 11q23, del(5q))

非特異的な遺伝子異常は36%で認められる
 Trisomy 8, monosomy 7, del(7q), 12p構造異常
 JAK2 V617F mutationは極稀ながら認められる.

CMMLの鑑別
CMML vs aCML
 aCMLもMonocytosisを認めることがあり, 鑑別が困難なことも.
 Monocytosis >10%, Neutrophilia without Lt. shift, Dysgranulopoiesisが極軽度である点が鑑別点となる.

CMML vs AML
 AMLはblast/blast equivalents ≥20%であるが, AMLでPremonocyteが増加するtypeでは, CMMLとの鑑別が困難な場合もある.
 基本的にblast/blast equivalents ≥20%ではAMLと考えるべき.

CMMLはsystemic mastocytosisを伴うことがある
 SM with associated clonal hematologic non-mast cell lineage disease
 特にCMML + 好酸球増多では疑うべき.
 SM+CMMLではKIT D816V mutationを伴うことが多く, 鑑別に有用.

CMML患者213例のRetrospective Study Blood 2002;99:840-9
特徴

特徴
%
年齢
65yr[20-88]
AHD*
70.9%
男性(%)
70.4%
脾腫
30.7%
Hb
10.2g/dL[5.2-15.6]
肝腫大
18.9%
PLT
87k/µL[4-706]
リンパ節腫大
13.9%
WBC
20400[2100-352000]
Previous Malignancy
16%
Neu(%)
46%[3-81]
Abnormal karyotype
34.1%
Mo(%)
22%[8-92]
ras point mutation
38.4%
Ly(%)
15%[1-57]
Diploid
65.9%
Eo(%)
0%[0-30]
-7(single abnormality)
7.8%
Ba(%)
0%[0-9]
+8
6.3%
BM-blast(%)
4%[0-19]
Complex(3つ以上)
6.3%
BM-Mo(%)
12.2%[0.3-78]
その他
13.6%
BM-ly(%)
5.8%[0-47]


BM-Erythroid(%)
13.4%[0.4-65.4]


Myeloid-erythroid ratio
4.3[0.2-192]


LDH
783[270-5310]


β2-MG mg/L
3.8[1-15.1]


*Antecedent Hematologic Disorder
予後規定因子
4つの項目が予後に関連する 
IMCs; Immature myeloid cells
Hb <12g/dL
HR 1.8[1.2-2.8]
Ly >2500/µL
HR 1.8[1.2-2.7]
末梢血IMCs >0%
HR 1.8[1.2-2.8]
骨髄blast <10%
HR 1.9[1.2-2.8]
上記4項目それぞれを1ptとした時, 
Risk
pt
平均生存期間
Low
0-1
24mo[12-51]
Intermediate-1
2
15mo[6-31]
Intermediate-2
3
8mo[3-18]
High
4
5mo[1-8]

CMMLに対するヒドロキシウレア blood 1996;88:2480-7
CMML患者で下記を満たす105名のRCT
 Neu>16000/µL, Hb<10g/dL, PLT<100k/µL, 骨髄芽球>5%, 脾腫(肋骨弓下5cm)
 Hydroxyurea 1g~4g/d vs Etoposide 150~600mg/wk 
 WBCが5000-10000/µLとなるようにDose調節. 11moフォロー.
 平均年齢は71yr[28-91]
Outcome; 
 治療反応を示したのは, HYで60% vs 36%(Etoposide), p=0.02
 AMLに転化したのは27% vs 38%で有意差無し.
 死亡例は53% vs 83%, p=0.002でHY群で有意に低下する.
 平均生存期間は20mo vs 9mo, p<0.0001

aCML, (BCR-ABL1陰性CML)
Atypical CMLは稀な疾患であり, typical BCR-ABL1+ CML 100例につき1-2例程度の頻度.
 平均発症年齢は62-68yrと高齢者で多い疾患. 男女差無し.
 髄外症状も多く, 脾臓, 肝臓病変が多い.

WHOの定義 (左: 末梢血, 右: 骨髄)
aCML, BCR-ABL1-
左方移動を伴うNeutrophilia(WBC13000/µL, St10%)
著明なdysgranulopoiesis,
Basophils<2%, Monocyte<10%, Blasts<20%

Hypercelluar with granulocytic増生
上記以外の系統のDysplasia
blast <20%

 WBCは平均24000-38000/µL,
 Dyserythropoiesisと, 軽度~中等度の貧血を伴う
 著明な好酸球増多は稀

Neutropeniaが高度な場合は, Monocyte >1000/µLとなるが, Monocyte>10%となることは殆ど無し.
 芽球も増加するが, 通常<20%である.

非特異的な遺伝子異常は56-82%で認める
 Trysomy 8, del(20q)が多い
 JAK2 V617F mutationを認めるのはCMMLと同様, 稀.

aCMLの鑑別疾患
aCML vs BCR-ABL1+ CML  著明なDysgranulopoiesisはaCMLに得意的な所見.
 他に鑑別が必要な疾患としては, CMMLと同様の疾患と, Chronic neutrophilic leukemia(CNL), BCR-ABL1- MPNが挙げられる.
 CMMLとの鑑別が最も重要.

MDS/MPN-Unclassifiable
WHOの定義 (左: 末梢血, 右: 骨髄)
MDS/MPN unclassifiable
MDS/MPSの特徴あり
1
系統以上のDysplasia
blast <20%

Hypercellular, 1系統以上のProliferation
1
系統以上のDysplasia
blast <20%

 CMML, aCML, MDS, MPNのどのtypeにも当てはまらないもの.
 血球, 遺伝子検査で除外した上での除外診断となる.
 JAK2 V617F mutation(+)が12-36%で認められ, 診断に有用.
 MDSではほぼ認められないため, 鑑別に使用できる.

RARS-T (Refractory anemia with sideroblasts associated with marked thrombocytosis)
WHOの定義 (左: 末梢血, 右: 骨髄)
RARS-T
持続性の血小板増加(PLT 450k/µL)
RARS
の特徴を有する; 不応性貧血 + blast無し
無効造血, dyserythropoiesis 15% ring sideroblasts
Large atypical megakaryocyte
増生
blast <5%

 FAB分類のMDS中, 0.7%とかなり稀な疾患.
 60台に多く, 男女差は無し.
 末梢血, 骨髄のBlast低下している一方, PLTは上昇するMDS/MPN.
 骨髄ではAtypical megakaryocyteを認める (BCR-ABL1- MPNsでも認める; ETやprimary MF)

 JAK2 V617Fは60%で認められ, その場合予後は比較的良好.

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