Hospitalist ~なんでも無い科医の勉強ノート~: Toxic shock syndrome: 毒素ショック症候群

Toxic shock syndrome(TSS)

TSSは水溶性下痢, 日焼け様皮疹, 嘔吐, 低血圧, 多臓器不全を伴う発熱性疾患.
・Staphylococcus aureusやStreptococcus pyogenes等GPCが産生する毒素が原因となる.
・Superantigen(SAgs)はantigen-presenting cell(APCs)とT cellに作用し, T cell増生, 多量のサイトカイン分泌を誘発する.
・その結果発熱, 皮疹, Capillary leak, 低血圧を生じる
(Prim Care Update Ob/Gyns 2000;7:85–90. © 2000)(Crit Care Clin 29 (2013) 651–675)

S. aureusが産生する毒素はTSS Toxin-1, Enterotoxin A,B,C.
・TSST-1はIL-1やTNF-αの分泌を促進させる.
　通常ヒトはTSST-1に対する抗体をもっており, 不活化できるが, 抗体がない患者や, 毒素産生株が常在, 増殖する場合, TSSを発症する

S. pyogenesはStreptococcal pyrogenic exotoxins(SPE) A, B, Cを産生する.
・SPE AとTSST-1は類似した構造を有する.

これら毒素や, 他にMF, SSA, M蛋白などがT細胞とclass II MHC complexと反応することでTSSを発症する

(CMNEEJ 1997;19:33-40)

抗原、スーパー抗原とT細胞, MHCの結合のシェーマ

TSSの症状, 経過:
・前駆症状として, 2-3日前より悪寒や筋肉痛を認める.
　その後発熱が出現.
・発症早期に皮膚や粘膜症状を伴う.
・皮膚症状は日焼け様の紅斑であり, 発症5-12日後に皮膚の落屑を認める.
　落屑は細かい落屑が顔面や体幹, 四肢で認め, 手足は上皮深部までの落屑を生じる.
・粘膜症状は咽頭痛や眼瞼結膜蒼白, いちご舌, 結膜炎など.
・消化管症状も早期で出現. 水様下痢は90％で認められる.
　大量の下痢による脱水, 低血圧も多く伴う
・他には腹痛や筋肉痛, 関節痛, 滑膜炎, 関節炎所見も伴う
・中枢神経症状は意識障害や意識変容, 痙攣など
・呼吸, 循環器系ではARDS, 低血圧.
　ARDSはTSSによる死因の1つとなる
(Prim Care Update Ob/Gyns 2000;7:85–90. © 2000)

Streptococcal TSS: STSS

STSSのCase definition:

Criteria
GABの検出	a	通常無菌の部位より(血液, CSF, 腹水, 組織)
	b	有菌の部位より(咽頭, 腟, 喀痰)
臨床所見	a	低血圧; sBP=<90mmHg
	b	以下の2項目以上を満たす
		凝固障害; PLT=<10万 or DIC
		肝障害; AST,ALT,T-bil >=2ULN
		ARDS
		全身性の紅斑, 表皮剥離あり
		軟部組織壊死(壊死性筋膜炎, 筋炎, 壊疽)

Probable; 1b + 2(a+b)を満たす(他に原因となるもの無し)

Definite; 1a + 2(a+b)を満たす

菌血症はStreptococcusで60%, Staphylococcusでは3%で認められる.

・頻度は1.5-5.2/100000 (ブ菌では6.2-12.3/100000)
・症状は原発巣の症状 + 全身症状
　20%でFlu-like symptomを伴う
　80%で軟部組織症状
　猩紅熱は10%程度のみ
　合併症; DIC, Waterhouse-Friderichsen Syndrome
　特異的な症状は特になし
　血培は60%で陽性
　死亡率は23-44%
(Lancet Infect Dis 2009;9:281-90)

Staphylococcal TSS: いわゆる古典的TSS
Staphylococcal TSSのcase definition

Criteria
Major	1	発熱; >=38.9度
(4/4を満たす)	2	皮疹; Diffuse Macular eryhtroderma
	3	落屑; 発症1-2wk後に生じる. 手掌, 足底が主
	4	低血圧; sBP<90mmHg, 起立性低血圧
多臓器	5 a	GI; 嘔吐, 下痢を認める
(>=3項目)	b	筋; 筋肉痛, CK上昇(>=2ULN)
	c	粘膜; 陰部, 口咽頭, 眼球結膜の充血
	d	腎; (BUN, Cr) >=2ULN, UTI(-)だけど, U-WBC >=5/HPF
	e	肝; (T-bil, AST, ALT) >=2ULN
	f	血液; PLT=<10マン/mcL
	g	CNS; 局所症状(-), 意識障害(+)
6 a	血液, CSF, 咽頭培養は普通は陰性. (血液培養はS aureusで陽性となることも)
6 b	Rocky Mountain spotted fever, Leptospirosis, MeaslesのTiterは正常

Probable; 6項目中5項目を満たす

Confirmed; 全6項目を満たす

(Postgraduate Medicine 2001;10:55-62)

S. aureusによるTSSは2つに分類される
・Menstrual(月経関連): 月経期の2日以内に生じるTSS.
　月経関連のTSSの原因はほぼ全てS. aureus
　タンポンの使用と関連性が高い.
　通常膣は無酸素状態であるが, タンポンを挿入すると有酸素となり, 毒素産生(TSST-1)が生じる.
　このタイプのTSSの大半でTSST-1が関連する.
　Polyacrylate rayon-containingのタンポンが使用されてからは頻度は低下したものの, 長期に使用することでそれでもリスクとなる.

・Nonmenstrual(非月経関連): 非月経関連のTSSの半分がS. aureus, もう半分がStreptococcus(GAS)
　創部感染, 乳腺炎, 副鼻腔炎, 骨髄炎, 関節炎, 熱傷, 皮膚, 軟部組織感染症, インフルエンザ感染後の呼吸器感染症に伴うTSS.
(Crit Care Clin 29 (2013) 651–675)

ミネアポリスで2000-2006年に報告されたStaph TSS 61例.
(PLoS ONE 2011;6:e22997)
・月経由来 33例, 非月経由来 28例.
・頻度は100000あたり,
　TSS全体 0.52[0.32-0.77],
　月経性 0.69[0.39-1.16],
　非月経由来 0.32[0.12-0.67]
・女性 13-24歳で最も高頻度 1.41[0.63-2.61]となる.
・MRSAは全体の7%.
・Superantigen geneの検出率; tst-1は全体の80%.
　特に月経由来のTSS例で多い(89% vs 50%)
　他にsea, seb, secは非月経例で多い(100% vs 25%, 60% vs 0%, 25% vs 13%)

TSSの鑑別疾患

(Prim Care Update Ob/Gyns 2000;7:85–90. © 2000)

TSSの治療: 全身管理 + 感染巣のデブリと抗生剤 ± IVIG
抗生剤の選択

細菌	Option 1	Option 2	Option 3	備考
GAS	PCG + Clindamycin	Macrolide or FQ 　+ Clindamycin	Linezolid or daptomycin or tigecycline	Macrolide, FQ耐性が増加中
MLS-resistant GAS	PCG 　+ Vancomycin 　or teicoplanin	Vancomycin 　or teicoplanin	Linezolid or daptomycin or tigecycline	Clindamycin耐性による Macrolide耐性あり
MSSA	Cloxacillin or nafcillin or cefazolin 　+ Clindamycin	Clarithromycin 　+ Clindamycin	Rifampicin 　+ linezolid or 　daptomycin or 　tigecycline
MRSA	Clindamycin or linezolid 　+ vancomycin or 　teicoplanin	NA	Rifampicin 　+ linezolid or 　daptomycin or 　tigecycline
Glycopeptide 　-resistant 　　S aureus	Linezolid 　+ clindamycin	NA	Daptomycin 　or tigecycline	頻度は増加中地域性強い