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2012年7月23日月曜日

自己免疫性溶血性貧血 (AIHA); 診断

AIHA; Autoimmune Hemolytic Anemia
RBC自体に対する自己抗体による溶血性貧血.
 小児と成人で好発し, 1-3/100 000pt-yの発症率
 小児例は5歳以下, 成人例では65歳以上で多い.
 小児例では男児の方がやや多いが, 成人例では男女比 1:2で女性に多い.
 高齢者ではリンパ増殖性疾患, CLLの頻度が上昇するため, AIHAも多くなると考えられている. 


AIHAの診断
他の溶血性貧血の除外; 末梢血の観察が重要
 遺伝性球状赤血球症, 楕円赤血球症, サラセミア等.
 気をつけるべき点は, 少数の球状赤血球ならば AIHAでも30-40%で認めうる点.


DAT: Direct antiglobulin test(直接Coombs)は簡便な検査で, AIHAに対する感度95%, 特異度~80%と有用.
DATが陰性のAIHAは以下のパターンのみ.
 抗体が少数(<150 抗体/RBC)
 自己抗体のAffinityが低すぎる場合
 自己抗体がIgA, IgMで, DATをIgG, C3抗体のみ評価した場合


AIHAの診断後は分類
AIHAは4つのタイプに分類される
 warm AIHA(wAIHA), 
 cold AIHA(cAIHA, chronic cold agglutinin disease;CAD), 
 mixed-type AIHA, 
 exceptional Paroxysmal cold hemoglobinuria(PCH)


wAIHAは全AIHAの70-80%を占める.
 DATはIgG ± C3で, 35-40度で活性化し, 血管外溶血を来す(主に脾臓)


cAIHA(cold agglutinin)は15-20%を占めるAIHA. DATはIgG neg, C3 pos. 寒冷凝集素が陽性となる(>1/64)


mixed-AIHAは10%を占める. 温式, 冷式抗体双方を持つ. 抗体はIgMだが, DATでは早期に消失するため, 検出されない. 重度の溶血を来たし, 主に肝臓での溶血を来す.


PCHは非常に稀なAIHAで, 小児で発症する. 2-10度で反応するIgG hemolysinによる溶血で, Donath-Landsteiner testでのみ検出される.



AIHA type
疫学
溶血タイプ
二次性の
割合
自己抗体
体温
DAT
パターン
Eluate
自己抗体の特異性
wAIHA
AIHA70-80%
成人>小児
亜急性の
血管外溶血が主
(
血管内溶血もある)
~50%
IgG>>IgA, M
37
IgG±C3d
IgG
Broad specificity towards antigens fo the Rhesus system
Cold agglutinin syndrome
成人例の20-30%
>50y
で多く
血管外溶血
90%Monoclonal
IgM
κ gammopathy± 
B-cell
リンパ増殖性疾患
IgM>>>IgA,G
Cold agglutinin titer >1/500
4
C3d
Neg
I antigen>i>>Pr
Cold transient
AIHA
小児, 若年成人
血管内溶血
感染症
(Mycoplasma, EBV)
Polyclonal IgM
Cold agglutinin titer
1/64
4
C3d
Neg
I>i antigens
PCH
小児. 非常に稀
成人は例外的
急性の血管内溶血
感染症
(Mycoplasma, Virus)
IgG(Donath-Landsteiner hemolysin)
>30
C3d
Neg
P+c antigens
Mixed-type
AIHA
成人発症
主に血管外溶血
主にB cell
リンパ腫
IgG, IgM
± AF ~1/500
4-37
IgG±C3d
IgG
IgG
Polyreactivity
(Expert Rev. Hematol 2011;4:607-618)


Primary or Secondary AIHA
wAIHAの50%が二次性であり, 背景疾患の評価は重要. 初期で見つからなくても, nHLの初期症状の可能性があり, フォローも大事となる.
高齢者に多いCADでは90%がmonoclonal IgMκに関連したもので, 75%でB cellの増殖性疾患を伴っている.


二次性wAIHAの原因疾患(Expert Rev. Hematol 2011;4:607-618)

血液疾患
固形腫瘍
CLL, ALL
Large granular lymphocytic leukemia
B cell lymphoma
Angioimmunoblastic T cell lymphoma
Hodgkin lymphoma
Castleman disease
Myelodysplasia
Myelofibrosis
胸腺腫
Ovarian dermoid cyst, Carcinoma

自己免疫性, 炎症性
感染症
抗リン脂質抗体症候群
関節リウマチ, 潰瘍性大腸炎
Pernicious anemia,
重症筋無力症
自己免疫性肝炎, 巨細胞性肝炎
甲状腺炎, サルコイドーシス
好酸球性筋炎, SLE
EBV, HCV
結核, Brucellosis, 梅毒



先天性免疫疾患
その他
Common variable immunodeficiency
Hyper IgM syndrome
ALPS
IPEX syndrome
APECED syndrome
妊娠, 薬剤性
移植後(骨髄, 臓器)
Rosai-Dorfman disease

各疾患とAIHAの合併率(Wien Klin Wochenschr 2008;120:136-51)
薬剤曝露後のwAIHA(Wien Klin Wochenschr 2008;120:136-51)
原因薬剤はPurine analog(Fludarabine, Cladribine), Chlorambucil, Pentostatin, Rituximabでの報告がある.
CLLに対する薬物治療での発症報告が多い.
wAIHA診断時にチェックすべき検査(Expert Rev. Hematol 2011;4:607-618)
 抗核抗体; 陽性ならばDNA抗体もチェック
 抗カルジオリピン抗体, ループスアンチコアグラント
 血清タンパク電気泳動, Immunoelectrophoresis
 末梢血リンパ球のImmunophenotyping 
SLEや抗リン脂質抗体症候群が否定的ならば
 胸部, 腹部, 骨盤のCT検査.
 骨髄穿刺, 生検(Hypogammaglobulinemia, monoclonal gammopathy ± CTにてリンパ節腫大がある場合に考慮)

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