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2014年9月15日月曜日

Langerhans Cell Histiocytosis(LCH) ラングハンス細胞組織球症

Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)

Adult Langerhans Cell Histiocytosis As a Diagnostic Pitfall.
J Clin Oncol. 2014 Jun 23. pii: JCO.2013.50.3045.

LCHはHistiocyteの過増殖による疾患. 様々な臓器を侵す.
 小児で多い疾患だが, 稀ながら成人例も報告される.
 成人例は560000人に1例の頻度.
 小児例は202-8.9/100万. 成人の頻度は小児の1/3程度.
 家族性の発症もあり, BRAF
V600E変異が57%に関連している報告がある

LCH細胞はLangerhans細胞由来と考えられていたが, 現在は骨髄のMyeloid dendritic cell由来と判明.
 Langerhans細胞: 抗原提示樹状細胞で皮膚やリンパ節に存在する
 LCH細胞は細胞膜にS100, CD207(Langerin), CD1aを認め, 電子顕微鏡にてBirbeck granuleを認める.
 LCH細胞の周囲にはMφ, T細胞, 好酸球, 多核巨細胞も認められる

LCHの臨床症状, 経過
 無症候で自然に改善する例~多臓器侵襲で致死的な例まで様々な経過があり得る.
 
単一臓器LCH(Single-system LCH)では主に骨, 皮膚, リンパ節に多く, 自然に緩解する可能性もある(Low-risk disease)
 SS-LCHは骨病変(単, 多発), 皮膚, 単一リンパ節, 肺, 視床下部-下垂体, CNSのどれか1つを障害するものと定義
 小児と比較して成人例のLCHでは肺病変が最も多く, 次いで骨髄, 皮膚が多い. 陰部や口腔粘膜, 爪病変を伴う事も多い
 典型的な皮膚病変は鱗屑状, 脂肪性の皮疹, 小型の赤色丘疹, 紫~赤色斑, 潰瘍, 小膿疱など様々.

成人例の肺病変は喫煙に関連することが多く, 禁煙にて改善する可能性がある.
 ただし, 多臓器性のLCHによる肺病変では治療への反応性が乏しく致死的な経過を辿る可能性が高い.
 肺移植の適応となるが, 移植後も20%で再発する.
 肺病変では微小結節と蜂巣肺を認め, ブラへと伸展し, 気胸を繰り返す.

LCHによる骨病変では頭蓋骨やFlat bone(肋骨等), Long boneで多く, 病的骨折や疼痛を来す.

慢性の耳感染症で外耳道より黄色の耳漏が持続する例や歯肉腫脹により歯牙障害を認める例もある

内分泌では下垂体障害による尿崩症, 甲状腺障害, 卵巣不全による不妊等が認められる.

硬化性胆管炎で黄疸, 掻痒感を認める症例は小児LCH例の1-6%で認められる.

 成人例では死亡率上昇に関連する.

神経LCH(ND-LCH)では視床下部腫瘍, 腫瘍性病変, 認知機能障害, 失調, 構音障害, 測定障害, 痙攣等.

Multi-system LCH: 2つ以上の臓器障害を認めるLCH.
 
肝障害(肝 >2cmの腫大, 低タンパク血症, 低Alb血症), 脾臓(肋骨下縁 >2cmの腫大), 骨髄障害(bicytopenia)は予後不良因子.
 多臓器LCH(MS-LCH)の患者では全身症状: Low-grade fever, 倦怠感, 体重減少等消耗症状も認められる.
 MS-LCHではそれだけで治療の適応となるが, 急速に進行する例や長期に持続する例等様々な経過があり得る. 死亡率は20%程度とされている.

病変部位の評価にはPETが有用
 MS-LCHの病変部位の評価には造影MRIやPET-CTが有用
 骨病変の分布や肺病変の評価等, LCH病変の評価にはPETが有用
脳病変はGa造影MRIが有用
Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:16

Pulmonary LCH(PLCH) Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:16
PLCHは稀な肺疾患で, 喫煙と関連する
 Langerhans細胞と他の炎症細胞を小気管に認め, 結節性の炎症病変を形成する.
 びまん性肺疾患で肺生検される症例の4-5%がPLCH
 好発年齢は20-40歳. 男女差は無し.
 喫煙がどの様に関連するかは未だ不明. 素因 + 環境因子で発症する可能性がある.
 

小児PLCHと成人PCLHの比較

 小児例ではMS-LCHのなかの臓器障害として多く, 成人例ではSS-LCHとしてのPCLHが80%異常を占める.
 また成人例の95%以上が喫煙者.

PLCHの診療症状, 経過
2/3が症候性であり, 呼吸苦と乾性咳嗽が主な症状.
発熱や寝汗, 体重減少は15-20%程度.
胸痛がある場合は気胸か, 肋骨病変によるものの可能性が高い.

 気胸は初期症状の15%を占める
 再発率も高く58%との報告もある
血痰は認めないため, 血痰がある場合は他の疾患を考慮
成人例の2割程度がMS-LCHによるものであり, 多臓器症状もある(尿崩症や皮膚病変, 骨病変等)


初期では細胞性炎症が主であるが, 進行すると嚢胞性病変, 気道の瘢痕性病変, 血管Remodelingが主となる.

胸部CTでは小結節 + 嚢胞性病変の混在が典型的.
 早期には微細な結節影, 晩期には嚢胞性病変が主.
 晩期の嚢胞性病変は喫煙による肺気腫との鑑別が難しくなる.

 病変はびまん性だが, 上, 中肺で多く, 肺底部は保たれる事が多い.
 肺容積は正常か拡張する.
 結節は1-10mmの小葉中心に生じる(内部に空洞を認めることも).
診断には肺生検が必要であるが, 典型的な病変であれば必須ではない

PLCHの20%が診断時に肺機能検査に異常
 Low diffusing capacityが70%で最も多い.
 また拘束性障害パターンを認める.
 閉塞性, 混合性パターンは肺血管障害によるものを反映.
 拘束性障害は病初期, 閉塞性障害は晩期で認める.
 


肺高血圧症も多い合併症であるが, 気付かれない事が多い
 PLCHでは積極的に評価すべきもの


気管支鏡と肺生検
 PLCHの確定診断には肺生検が必須となる.
 TBLBでも14-40%で診断は可能.
 気管支鏡を行う場合, 全例でBALを施行すべきであり, BALにてCD1a陽性細胞が>3%あればPLCHを強く疑う所見となる.
(ただし, 他の疾患でもあり得る為, CTで典型的なPLCHである場合のみBALで診断可能)
 また, 5%を超える場合はさらに特異性は高いが, 感度は低い.

Spinal LCH The Spine Journal 13 (2013) 1108–1117
LCHには以下の疾患群も含まれる
 Eosinophilic Granuloma(EG): 良性の骨融解病変で, Reticuloendothelial system由来の病変.
 Hand-Schuller-Christian syndrome: 頭蓋内病変, 尿崩症, 眼球突出を3徴候とする症候群
 Letter-Siwe disease: LCHのびまん性播種を認める病態

Skeletal LCH: EGとして知られ, 主に頭蓋骨, 大腿骨, 下顎骨, 骨盤そして椎体に多い.
 椎体のLCHはSkeletal LCHの6.5-25%で認められる病変.
 主に胸椎で生じる事が多い. 次いで腰椎, 頸椎の順番
 骨病変は孤発性で椎体部に生じやすい.

76例のSpinal LCHのRetrospective review. 
The Spine Journal 13 (2013) 1108–1117
 <18yのGroup Iが40例,  男児27例, 年齢は10.8y[5-17]
 ≥18yのGroup IIが36例, 男性28例, 年齢は34.8y[18-71]であった

頸椎
胸椎
腰椎
仙椎
多発性
他部位
Group I
24
17
7
1
6
4
Group II
15
13
6
0
5
8
臨床所見
成人例では疼痛やROM制限は小児よりも少ないが神経障害が多い.
画像所見

LCHの治療
Adult Langerhans Cell Histiocytosis As a Diagnostic Pitfall.
J Clin Oncol. 2014 Jun 23. pii: JCO.2013.50.3045.
Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:16

 SS-LCHでCNS病変がある場合,
 SS-LCHで多発性の骨病変を認める場合,
 SS-LCHで特別な部位に病変がある場合 (顎顔面, 脊椎)

 MS-LCHでは予後不良病変が有る無しに関わらず治療.
 

 PLCHでは先ず禁煙. 軽症例では経過観察となるが, 進行例, 重症例では薬物療法
 その際はPSL 0.5-1.0mg/kgや2-CDA, Cyclophosphamide, MTX等を使用する.
 Cladribineも効果良好との報告あり

LCH診断と治療のアルゴリズム Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:72
診断まで


治療適応と選択
 フォローアップ

LCHガイドラインより治療レジメの推奨 
Adult Langerhans Cell Histiocytosis As a Diagnostic Pitfall.
J Clin Oncol. 2014 Jun 23. pii: JCO.2013.50.3045.
このへんは症例数も少ないため, あくまでも推奨. 当然RCT等Evidenceレベルの高いstudyはほぼ無いに等しい. 特に成人例ではさらに少ない.
とりあえず効果が期待できる薬剤がVinblastine, Ara-C, MTX, Cladribineといったところであり, その辺を組み合わせて治療を行う事が多い.

例えば,
(A) 4wkを1クールとし, 6コース
Day
Drugs
Dose
投与
D1
MTX
50mg/dose
50mlNS500mlに溶解, 6hで投与
D2
Vinblastine
8mg/dose
8mgNS100mlに溶解, 1hで投与
D2
Zoledronic acid
4mg/dose
4mgNS100mlに溶解, 1hで投与
D1,D2
PSL
30mg/dose
30mgNS100mlに溶解, 1hで投与
(B) 4wkを1クールとし, 6コース (A後に残存あれば切り替え)
Day
Drugs
Dose
投与
D1
Vinblastine
8mg/dose
8mgNS100mlに溶解, 1hで投与
D1
Zoledronic acid
4mg/dose
4mgNS100mlに溶解, 1hで投与
D2
Cytosine, arabinoside(AraC)
200mg/dose
200mgNS500mlに溶解, 3hで投与
D1,D2
PSL
30mg/dose
30mgNS100mlに溶解, 1hで投与
といった具合.
(Zoledronic acidは骨病変がある際に使用)

Japan LCH Study Groupより, 14例の成人例LCHの治療報告 
Int J Hematol (2013) 97:103–108
 年齢は43歳[20-70]. SS-LCHが4例, MS-LCHが10例.

治療レジメは “Special C regimen”. 外来で投与.
 Vinblastine, PSL, MTX, 6-mercaptopurineの組み合わせ.
Day
Drugs
Dose
D1
Vinbralstine
6mg/m2, Max 6mg
D1-5
PSL
2mg/kg, Max 60mg
D15
MTX
20mg/m2
D1-28
6-MP
1.5mg/kg
28dサイクルで36wk継続.
6-MPはWBC 2000-3000/µLとなる様に調節.
ST合剤による感染予防も推奨された

治療結果
 
病変の消失(NAD)は6/14で達成.
 SS-LCHでは4/4がNAD達成.
 Grade2以上の副作用リスクも低い.
 3年生存率も85.7%と良好. Event free survivalは28.6%.

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