本の感想: サイカイアトリー・コンプレックス

 献本御礼

サイカイアトリー・コンプレックス　尾久 守侑先生

サイカイアトリー・コンプレックス　実学としての臨床 [ 尾久守侑 ] 価格：3740円（税込、送料無料) (2022/1/6時点) 楽天で購入 総合診療や一般内科, リウマチ膠原病医として, 不定愁訴, 不定疼痛, 抑うつや気分障害, せん妄・・・などなど, そういった症状や病態はよく診療する機会が多い. 「こういった症候は得意です！ どんどん紹介してください！」　と自信を持っていえるような性格ではないし, そういうとホントめっちゃ集まるので, 表立っては言わないが, 実は得意な方だと思う. 得意と思い始めたのもここ最近で, 数年前まではこのような患者さんが受診する日の外来は結構憂鬱であった. エビデンスはないし, あっても適応できる症例はあまりないし, 工夫して, うまくいったり, いかなかったり, うまくいったと思ったら, また悪くなったり... それでも色々試し, アプローチを変えて, 今は一つの「自分のやり方」が出来上がっている. 出来上がると, それを軸に 他の人の方法や知識を得て, さらに発展させるようになる. 患者さんが良くなる, うまくマネージメントできる割合も増えてゆき, そうすると面白くなる.  自分で得意だと思えてくる. だけど、あまり表立っては言わない(笑) --------------- この本は そんな立ち位置の自分にとってはかなりハマりました. おそらく自分よりもはるかに多く, そして重度の症例を診療し続け, それで構築された経験知をもとに, 症例ベースで非常にわかりやすく説明してくれている本です. 「自分のやり方」にさらに新たな側面や方法を追加してくれるような感覚がありました. 「○○　という症状には ▲▲を処方する！」 という知識を求めている人は, そもそもそんな診療はこの領域にはないし, そう思っている, それがあると信じている時点で未だ入り口にも立ててないと思います. 四苦八苦しながら, 失敗も経験しながら, それでもなんとか不定愁訴やら マルチモビディティの一部である精神, 気分障害を診ている人にはとてもよい気づきとなると思います. また, 「Part 1 診療感覚を練磨する」　は色々な意味で刺さりました.  一言でいうと診断や診療におけるバイアスには注意しろよ、ということですが、 気づけないからバイアスであって, それを改めて文章にし, 読むと反省する点が多くあります. ここは定期的に読んでもいいのではないかな、と反省しながら思いました. まあ、大体自覚してるんですが.

薬剤性のANCA関連血管炎の原因となる薬剤

 (Arthritis & Rheumatology Vol. 74, No. 1, January 2022, pp 134–139)

WHO pharmacovigilance database (VigiBase)において,
2020年11月までに報告された薬剤性AAVを調査.

・報告された薬剤において, Case-noncase analysisを行い, IC(Information component)の95%信頼区間の下限(IC025)が正であれば薬剤の関連があると判断. 


　* IC: 特定の薬剤と副作用の組み合わせについて観察された症例数と, VigiBaseにおける副作用と薬剤の報告が独立分布しているという仮定の下で, その組について予想される賞例数を比較するベイズ的指標.

・AAVの治療で使用される薬剤は除外(GC, RTX, MTX, LEF, AZA, CyA, CY, ST合剤など)

アウトカム

・薬剤性のAAVは483例抽出され, 15種類の薬剤に関連性がありと判断.

・ヒドララジン, プロピオチオウラシル, チアマゾール, 

　ソフォスブビル, ミノサイクリン, カルビマゾール, 

　ミラベグロン, ニンテダニブ, ペニシラミン, 

　インフルエンザワクチン, アロプリノール, リファンピシン, 

　モンテルカスト, ロスバスタチンなど

・そもそも有名なプロピオチオウラシルやチアマゾール, ニンテダニブはよいとして, 

　スタチンやモンテルカスト, インフルワクチン, リファンピシン, ミノサイクリンなど日常で使用する機会がある薬剤もACNA関連血管炎の原因となりえる点は注意.

深頸部感染症の総論的なやつ ＋ Ludwig's Angina(口腔底蜂窩織炎)

深頸部には実に多くの間隙(スペース)がある.

例えば・・・

・扁桃周囲腔

・顎下間隙, 舌下間隙

・傍咽頭間隙

・頸動脈間隙; Carotid sheath内. 頸動脈, 静脈, 神経を含む

・咀嚼筋隙(側頭腔)

・耳下腺間隙

・咽頭後間隙; 頚部全体(上下)にまたがる

・Danger Space; 咽頭後間隙の後部, Alar-Prevertebral fasciasの間
 縦隔まで疎の組織が続いており, 縦隔炎へ波及するRiskあり

・椎体前腔; Prevertebral fasciaと椎体全面の間. 組織は密.

・Anterior visceral space; 気管前部, 舌骨下のSpace. 　などなど

この中で, まず臨床敵に重要となる3つの間隙を押さえておく:

　顎下間隙(+舌下間隙), 傍咽頭間隙, 咽頭後間隙+Danger space

　この3箇所の炎症では, 気道閉塞リスクが高くなる. また縦隔炎のリスクになりえる.

炎症は以下のように波及する;

・大事なところは, 傍咽頭間隙(Lateral pharyngeal space)がハブとなり, 周囲の様々な間隙と隣接すること.

　>> つまりこの部位に炎症が波及すると, 周囲に広がりやすく, 椎体前面のDanger spaceに波及し, そして縦隔炎に至るリスクがある.

・そして, 傍咽頭間隙と咀嚼筋間隙は隣接しており, 傍咽頭間隙に炎症が及ぶ ＝ 咀嚼筋群が障害される = 開口障害が生じる. というところは臨床的には超重要なポイントなる

　(上級医が開口障害で慌てるのはこのため)

超簡単なシェーマ 

それぞれの間隙の炎症と症状の対比:(Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 557–576)

Space	疼痛	開口障害	腫脹	嚥下障害	呼吸苦
顎下間隙	+	±	口腔底	両側性で出現	両側性で出現
傍咽頭間隙. 前方	++	++	喉頭前側部	あり	たまに
傍咽頭間隙. 後方	±	±	喉頭後側部	あり	重度
咽頭後間隙, Danger space	+	±	喉頭後部	あり	あり
咀嚼; 咬筋, 翼突筋	+	++	見えない	なし	なし
咀嚼; 側頭筋	+	-	顔面, 眼窩	なし	なし
Buccal	±	±	頬部	なし	なし
Parotid(耳下腺)	++	-	下顎, 下顎角	なし	なし

・開口障害が強い場合は傍咽頭間隙への炎症波及を疑う.
 それには内側翼突筋の障害が関与している.

・顎下間隙, 傍咽頭間隙, 咽頭後間隙の炎症では
気道閉塞のリスクがあり, 要注意.
　

　観察室 or ICUでの経過観察は必須.

深頸部感染症で有名な疾患にLemierre症候群がある.

・Lemierre症候群は咽頭炎や歯肉炎、扁桃炎の炎症が傍咽頭間隙(Lateral pharyngeal space)に波及することで生じる疾患. 

・こちらを参照: http://hospitalist-gim.blogspot.com/2015/07/lemierre.html

もう一つ有名なものに, Ludwig's Anginaがある.

Ludwig's Angina: 口腔底蜂窩織炎

・顎下間隙に生じる蜂窩織炎, 膿瘍形成.

　両側の顎下間隙に生じる場合, Ludwig's Anginaと呼ばれる.

・口腔底に急速に拡大する感染症であり,
 気道閉塞のリスクがあるため, 緊急疾患と捉えるべき病態. 

　未治療では半数が気道緊急に陥る(適切な治療で8%まで低下する)

・歯牙の感染からの波及が70%を占める.
 特に成人では歯牙感染が原因として多い.

　小児では上気道炎からの増悪が多い

・免疫抑制状態や低栄養, 糖尿病などはリスク因子となる

(American Journal of Emergency Medicine 41 (2021) 1–5)

顎下間隙の解剖

・顎下間隙は口腔底から舌骨筋付着部, 
側方は下顎骨, 後方は深頸筋膜の表層で形成される.

・また間隙は, 顎舌骨筋(Mylohyoid muscle)でsublingual, submylohyroid spaceに二分される

　顎舌骨筋と下顎骨付着部よりも下方より
第一臼歯が出, 上方より第二, 三臼歯が出るため, 第一臼歯の歯根尖端周囲膿瘍からは
Submylohyoid spaceに波及しやすく, 
第二, 三臼歯の歯根尖端周囲膿瘍からは
Sublingual spaceに波及しやすい

・LAの感染経路は, 歯牙からの感染が多くを占めるが, 他に口腔底の擦過傷や, 顎骨骨折, 異物, 顎骨, 舌腫瘍, 唾液腺炎, 
リンパ節炎, inferior alveolar nerve blockで生じる例もある.

・臼歯からの感染例が多く, 特に第2, 第3臼歯部の骨組織は薄く,
 歯根尖端周囲膿瘍が容易に進展しやすい環境がある(つまり
Sublingual spaceに波及する).

顎下間隙感染症の経過

・初期は口腔内の感染症より生じるため, 発熱や悪寒, 倦怠感を生じる

・口腔底に炎症が拡大すると舌の腫大や顎の腫大, 疼痛を認める.

・傍咽頭間隙に炎症が波及すると開口障害や嚥下障害を生じる
　

　側頸部の強い疼痛を生じる.
　

　リンパ節腫大が目立たない強い頸部痛は咽頭外側間隙の炎症の可能性を考慮

・そのまま声帯周囲に炎症が波及するとふくみ声や呼吸困難, 狭窄音,
 Tripoding postion, 窒息が生じる

　両側性の顎下間隙感染ではより気道閉塞リスクが高く, Ludwigh's anginaと呼ばれる.

(Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 557–576)

LAの起因菌はPolymicrobialであることが多い

(American Journal of Emergency Medicine 41 (2021) 1–5)

・口腔内常在菌: Viridans Strepは40%で検出
　

　ついでS aureus(27%), S epidermidis(23%)が多い

・他にEnterococcus spp, E coli, Fusobacterium, Klebsiella, Strep. spp, Actinomyces sppが検出される.
　DM患者ではKlebsiellaの割合が高い(50%)

Streptococcus anginosusでは, 他の菌よりも急速に進行するリスクがある

LAに対する画像検査

・臨床診断が基本となるが, 造影CT検査は他疾患の評価, 除外にも有用.


　LAに対する造影CTの感度は95%, 特異度は53%.
　

　臨床判断と合わせると, 感度95%, 特異度80%

・MRIでも評価可能だが, 時間がかかる点からLAに対しては適応が難しい

・CTもMRIも仰臥位となるため, 上気道閉塞には注意が必要.

　
仰臥位をとれるかどうかの確認は重要.
また, 評価時に呼吸管理セットを用意しておく必要もある.

　困難ならばエコーで代用する方法もある.

CT画像例

LAの治療

・気道閉塞に対する気道管理, 
敗血症に対する循環動態の管理は重要.

・気道狭窄所見(呼吸苦やStridor, チアノーゼ, 呼吸状態の増悪)があれば,
 麻酔科, 耳鼻咽喉科コンサルトし, 気管挿管や気道確保を行う

・盲目的な挿管は気道閉塞を助長するため避けるべき

・抗菌薬選択


・LAに対するステロイド投与はControversial

　LAでは気道狭窄リスクが高いため, ステロイドが使用されることがある.

　しかしながらその有用性を評価したStudyはなく, 大半が症例報告のみ.

　2020年のNarrative reviewでは, 17論文より, 31例のGC使用例を抽出. 
使用されているのはデキサメサゾンが大半.
 GC投与の有用な点はこの論文では評価不能であり, 
投与を推奨も否定もできないのが現状 (Am J Otolaryngol 41 (2020) 102411)

PFOにおける塞栓症リスクと閉鎖療法のベネフィット

 PFOについてはこちらも参照

卵円孔開存 Patent Foramen Ovale (PFO)

若年者の脳梗塞

PFOによる脳梗塞に対する治療

(JAMA. 2021;326(22):2277-2286. doi:10.1001/jama.2021.20956)

2000-2017年に発表されたPFO閉鎖+内科治療 vs 内科治療単独で比較した6 RCTsデータをサブ解析.

・患者のデータを再解析し, RoPEスコアとPASCAL分類を評価.

・これらスコア, 分類別に, PFO閉鎖術によるアウトカムへの影響を評価した.

・RoPEスコアは, 脳梗塞患者において発見されたPFOが, その梗塞の原因である可能性を推定するスコア.


　PASCAL分類は, RoPEスコアとシャントサイズ, 心房中隔瘤の有無を統合することで, より精度を高めている.

母集団

アウトカム

・57M[24-64]のフォローにおいて, PFO閉鎖は有意に塞栓リスクを低下させる結果

合併症の比較

・デバイス留置群では, 有意にAfのリスクは上昇

・VTEリスクも上昇する

塞栓リスク別の評価では,

・よりリスクが高いほど, 閉鎖による予防効果も良好

・
RoPE≥7やPASCAL possible以上では閉鎖を考慮すべきといえるか

抗セントロメア抗体の値と強皮症の進行リスク

抗セントロメア抗体は限局型全身性強皮症の抗体として有名.

他にも原発性胆汁性胆管炎などでも陽性となる.

抗セントロメア抗体の抗体価と予後への影響を評価した報告

(Arthritis & Rheumatology Vol. 73, No. 12, December 2021, pp 2338–2347)

・5つのCohortより, IgG ACA陽性でVery early SScを満たす, またはSScのACR／EULAR013基準を満たす患者を評価.

・Very early SScは, IgG ACA陽性で以下の1つ以上を満たし, さらにACR/EULAR2013のSSc基準を満たさない患者で定義;
　

　Raynaud現象, Puffy fingers, NFC異常


・BaselineのIgG ACAの値と, その後のSScへの進展リスク, 臓器障害リスクを評価した.

・臓器障害はDigital ulcer, ILD, 心筋障害(不整脈や伝導障害, EFの低下, 心外膜炎など), 肺高血圧, 消化管障害を含む

・ACAの評価はFEIA(酵素免疫測定法)を用いて測定


　IgG ACAのカットオフは 7 U/mL(製品より)


　IgMとIgAも測定. 健常人サンプルよりカットオフはIgA ACA 37AU/mL, IgM ACAは13AU/mLとした.

アウトカム

・IgG ACA陽性例 625例のうち,

　Very early SScが138例, 臓器障害(-)のSScが240例, 
臓器障害(+)のSScが247例

・IgG ACAはVery early SScで274[93-662] U/mL

　臓器障害(-)SScで480[197-990]

　臓器障害(+)SScで619[263-1077]　とSSc症例や臓器障害(+)例で高くなる傾向がある

・Very early SScとSScを比較すると,
有意にACA値がSScで高値.

・さらに, Very early SScにおいて, IgG ACA値が高いと, SScへ進行するリスクも高くなる.

　Very early SSc 115例のうち, 5年間のフォローにてSScへ進行する例は48例(42%)認められた.

母集団におけるACA値の分布

Very early SScにおける, ACA値とその後のSSc進行例と非進行例

ACAの値はその後の進行リスクを評価するのに使用できる.

ただ, コマーシャルベースですと, 高値は>240U/mLってでるので, 

それ以上の値はわからないという問題点があるのだが・・・

ワクチン投与時のDMARDs 薬剤調節

 メモがてら:

Impact of disease-modifying antirheumatic drugs on vaccine immunogenicity in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases

Ann Rheum Dis 2021;80:1255–1265. 

DMARDsのワクチンへの影響は以下の通り:

・MTX, ABA, RTXはワクチンへの影響が顕著.

これを踏まえた, 各種ワクチン接種時の投薬調節推奨

ワクチン	ワクチンの推奨	DMARDの調節
インフルエンザ	全患者に毎年4価ワクチンを推奨 65歳以上ではHigh-doseを推奨 免疫抑制状態ではHigh-doseを考慮	RTX: RTX開始前に投与. 最終投与から6ヶ月以上開けて, 次回投与の4wk以上前に投与する MTX: ワクチン後2週間は休薬する
肺炎球菌	免疫抑制状態の患者全例で推奨 PCV13(プレベナー®) → 8wk以降にPPSV23(ニューモバックス®) PPSV23は5年後に再投与	RTX: RTX開始前に投与. 最終投与から6ヶ月以上開けて, 次回投与の4wk以上前に投与する MTX: ワクチン後2週間は休薬する
帯状疱疹	50歳以上で推奨 Recombinantが使用できない場合は生ワクチンを使用する リウマチ性疾患で高リスク群では推奨	RTX: RTX開始前に投与. 最終投与から6ヶ月以上開けて, 次回投与の4wk以上前に投与する
HBV	HBV感染リスクがある人で推奨	RTX: RTX開始前に投与. 最終投与から6ヶ月以上開けて, 次回投与の4wk以上前に投与する
HPV	一般的なガイドラインに準拠(各国) 特にSLE患者で推奨	RTX: RTX開始前に投与. 最終投与から6ヶ月以上開けて, 次回投与の4wk以上前に投与する
破傷風	一般的なガイドラインに準拠(各国) 特にRTX治療患者で推奨	RTX: RTX開始前に投与.
Yellow Fever	免疫抑制患者では避ける	禁忌

ワクチン	ワクチンの推奨	DMARDの調節
SARS-CoV-2	全ての人で推奨される	RTX: 最終投与からなるべく空けて投与. 次回投与から2-4wk前に投与する. MTX: mRNAワクチン後1週間休薬. 単回投与ワクチンでは2週間休薬する. MMF, JAK阻害薬: ワクチン後1週間休薬 ABA皮下注射: 初回投与前後1週間休薬(合計2週間), 2回目ワクチンでは休薬不要 ABA静注: ABA投与後4週間あけて初回ワクチンを投与. 投与後1週間あけてABAを使用する. 2回目ワクチンでは休薬不要 シクロホスファミド: ワクチン投与後1週間休薬 以下は投与調節不要 TNF, IL-6R, IL-1, IL-12/23, IL-23, 経口カルシニューリン阻害薬, Belimumab, AZA, SASP, LEF, HCQ, アプレミラスト, IVIG, PSL <20mg/d

黄色ブドウ球菌菌血症におけるPET/CT

黄色ブドウ球菌菌血症(SAB)におけるPET/CTの意義を評価したProspectiveのCase-control study.

(Clinical Infectious Diseases® 2021;73(11):e3859–66)

私個人としては, SABにおいて, 感染のFocusがどこなのか, それが臨床判断とどの程度解離しているのかが気になり, 読んでみることにした.

成人のSAB症例を対象とした前向きCohort.

・SAB診断の7-14日後にFDG-PET/CTを評価した症例(2015-2019年)をIntervention groupとし,

　FDG-PET/CTが行われなかったSAB症例(2015-2018年)をControl groupとした.

・PET/CT検査を施行するかどうかはは臨床医の判断により行われた.

・Control groupは, 以下の条件をMatchさせている; 

　
1) SAB診断〜Intervention群におけるFGD-PET/CT撮影までの期間, 生存していた患者


　2) MSSA, MRSAによる菌血症


　3) インフォームドコンセントが得られている

　
4) Charlson’s comorbidityスコア(±3まで許容されるが, best matchを選択)

　
5) 年齢(±10歳までは許容されるが, best matchを選択)

第7病日まで生存していたSAB症例が531例.

・このうちPET/CTが施行されたのが149例(151エピソード)


　Control群として150例(151エピソード)を選択し, 
PET/CTによる予後への影響を評価.

両群の母集団

PET/CTによる診断への影響

・感染のFocusで最も多かった部位が骨関節. 


　臨床上疑われたのが37例, PET/CTで否定されたのが10例, 新たに診断されたのが31例

・多くが臨床判断とPET/CTの集積に解離がある.

90日死亡に関連する因子.

・年齢や合併症, 院内感染
治療開始後3日を超えての発熱や菌血症は
有意に死亡リスクを上昇させる因子

・PET/CTの施行は死亡リスクの低下に関連

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SABにおいて, 臨床判断の感染Focusのおよそ1/3~1/2, または半分以上がPET/CTで評価すると他のFocusであった.

皮膚軟部組織, 心内膜炎は高く見積もりがち: IEは心配だし, SAは軟部組織からが多いしそれはしかたない.

一方で, 肺や骨関節, 筋, 血管(心臓以外)は低く見積がちな傾向がある.