ブドウ球菌菌血症における感染性心内膜炎を予測（除外）するスコア

(Clinical Infectious Diseases® 2022;74(8):1442–9)

黄色ブドウ球菌菌血症(SAB)の10-20%で心内膜炎を合併するため, SAB症例では心エコー(特に経食道)による評価は重要である.

・
IEの合併を予測する, 除外するスコアとして, 
POSITIVE, PREDICT, VIRSTAスコアがある.

・どのスコアも血液培養の陽性が含まれているが,


　POSITIVEでは陽性までの時間


　他2つは治療開始後フォローの陽性が含まれる.

・また, 心疾患の既往やデバイス, 塞栓症状, 感染の状況が重要

　感染の状況: IV drug use, 院内や施設内感染.

オランダの7施設において, 成人例のSAB症例を前向きにフォローし, 上記3つのスコアとIEリスクを評価.

・複数回のSABを繰り返している患者は, 初回の1回のみを導入


　48h以内に死亡した症例は除外された

・SAB患者は90日間フォローされ, IE合併を判断

2017年〜2019年に対象SAB 637例を診断.
このうち77%(491例)で同意をとり導入.

・さらに14例は48時間以内に死亡し, 477例で評価された.

・IEの合併は87例で診断(18.2%)
　

　63例は2 major, 24例は1 major + ≥3 minorを満たす


　外科的, 病理で確定された症例は17例


　Native valve 53例, 人口弁 20例, 埋め込み型デバイス 14例

各スコアの感度, 特異度

・カットオフはPOSITVE >4, PREDICT ≥2, VIRSTA ≥3

・特異度はどの指標も不十分.


　感度はVIRSTAが最も良好で, この患者群におけるNPVは99.3%


　他の指標ではNPV 92.5%, 94.5%と5%以上でIEを逃す

・PREDICT Day 1は早期にTEEを行う患者群を抽出する指標として使用可能. PPV 66.7%.

まとめるとSABにおいて,

・心臓内デバイスがある場合


　塞栓症状/所見, 

　感染播種(髄膜炎)がある場合


　心疾患やIE既往がある場合 は早期にTEEを行うべき

・院内や施設発症のSAB, IV drug useでのSABでは,
 血液培養の陽性のタイミングや治療開始後の持続的血液培養陽性(48-72h)での結果を見てTEEを考慮.

・そういったリスクがない場合(特にVIRSTA <3)では, 
IEリスクは低く, TTEで代用, また菌血症としての治療が考慮される.
(TEEが可能な施設や患者の状態がゆるせばTEEが優先されるでしょうが)

敗血症患者におけるMALS(Macrophage activation-like syndrome)

MAS: Macrophage activation syndromeはマクロファージが過度に活性化した状態であり, 血球貪食リンパ組織球症(HLH)としても知られている.

・組織マクロファージの活性化によりINF-γ, IL-1β, IL-18, フェリチンの過剰な産生が認めれられる.

・ 悪性腫瘍や自己免疫性疾患, 先天性, ウイルス感染症(EBV)に伴うものが有名であるが, 重症敗血症でも伴うことが知られており, その場合MALS: Macrophage activation-like syndrome と呼ばれる.

敗血症におけるMALSの頻度. 予後への関連

敗血症(= 感染症+SIRS ≥2項目)患者において, MALSの頻度を評価.


(BMC Medicine (2017) 15:172)

・MALSはHScore陽性 and/or 肝胆道系障害+DIC合併で定義

・この研究ではHScoreの骨髄検査がRutineに行われていないため, 35点を引いて, カットオフ値を151点とした(通常は169点)

HScore

評価項目	評価と点数
元々免疫抑制状態がある*	なし: 0点, あり: 18点
体温	<38.4度: 0点, 38.４—39.4度: 33点, >39.4度: 49点
臓器腫大	なし: 0点, 肝腫大もしくは脾腫大: 23点, 肝脾腫: 38点
血球貪食の系統数**	1系統: 0点, 2系統: 24点, 3系統: 34点
フェリチン値(ng/mL)	<2000: 0点, 2000-6000: 35点, >6000: 50点
トリグリセリド(mg/dL)	<133: 0点, 133-354: 44点, >354: 64点
フィブリノーゲン(mg/dL)	>250: 0点, ≤250: 30点
AST（IU/L）	<30: 0点, ≥30: 19点
骨髄像で血球貪食像	なし: 0点, あり: 35点

*HIV陽性, 長期間の免疫抑制療法を受けている(ステロイドやシクロスポリン, アザチオプリンなど)

**Hb≤9.2g/dL, 白血球≤5000/µL, 血小板≤11万/µLで定義

・肝胆道系障害は以下のうち2つ以上を満たす;
　

　(1) Bil≥2.5mg/dL, (2) AST ≥2ULN, (3) INR ≥1.5

・DICはDICスコアを用い, 5点以上を有意とした

・また, 登録患者はSepsis-3の定義を用いて, 敗血症を分類し,
 敗血症+上記を満たす群をMALSと診断.

・MALSの合併と10日死亡リスクへの関連,
 

　血液中サイトカイン, フェリチン値の関連を評価した

・One test cohort 3417例, Validation cohort 1704例

アウトカム: MALSの死亡リスクへの関連

・MALSは有意な死亡リスク因子となる; 10日死亡OR 1.86~2.81

フェリチン値によるMALSの予測, 予後への関連

・フェリチン>4420ng/mLは
感度 24.2%, 特異度 97.9%でMALSを示唆する

・フェリチン≥4420となる群の28日死亡率は66.7%, 66%と高い

・Day 3でフェリチンの低下が<15%の場合, 
予後不良に対する感度が>90%.

・フェリチン高値となる例では, 有意にIL-6, IL-18, IFN-γ値が高値となり,

　IL-10/TNFαが低値

このデータより, 敗血症においてフェリチン値≥4420ng/mLはMALS合併の可能性を大きく上昇させることが示唆された.

敗血症でMALSを合併する場合, 抗菌薬治療や全身管理に加えて, 免疫抑制療法の併用も検討される(ステロイドやJAKi, IL-1, 6阻害など)

現在敗血症において上記フェリチン値上昇例を対象とした, IL-1阻害薬のPhase II trialsなどが進行中である.

また, 2021年11月に ICU管理となった市中肺炎症例の前向きCohortにおいて, このフェリチン値と予後への関連を評価した報告が発表.

Crit Care Med. 2021 Nov 1;49(11):1901-1911.

市中肺炎症例におけるMALS合併を評価した前方研究

・2箇所のICUにおける観察研究.
市中肺炎でICU管理となった患者群を対象.

・除外項目は再入院症例, 他ICUからの転院, ICU入室前に2日間以上経過した症例, 誤嚥性肺炎が疑われる症例, 合併感染症が疑われる症例, 心停止.

・上記を満たす153例の血清フェリチン値は275ng/mL[132-623]

・>4420ng/mLは15例(9.8%)で認められ, この群をCAP-MALSとした

　
CAP-MALS群のフェリチンは13880[9830-44720]

・CAP-MALSの5日, 10日間死亡率は33.3%,


　CAP群では6.6%, 10.9%と有意にMALS合併群で予後不良であった.

背景に血液悪性腫瘍がある場合, 
CAP-MALSのリスクを有意に増大: OR 6.74[1.42-30.42]

・Absolute riskは血液腫瘍(-)群で7.1%[2.81-11.3]
　

　血液腫瘍(+)群で41.7%[13.9-69.6%]でMALSを合併

・CAP-MALS群の33.3%で血液悪性腫瘍を合併
(CAP群では5.1%のみ)


　この血液腫瘍群を除外した141例で評価した場合,
 MALS群と非MALS群で死亡リスクは有意差を認めない.
 ただしサイトカインの差はある.

このCohortからは, 敗血症でMALSを合併する症例ではその背景に血液腫瘍が存在する可能性が示唆された.

また死亡リスク上昇は血液腫瘍合併例でさらに死亡リスクとなり, それらがない患者群では死亡リスクの上昇は認めない.

b/ts DMARDs使用中のRA患者におけるカリニ肺炎予防

 (Rheumatology 2022;61:1831–1840)

FIRST registryにおけるRA患者のPCP予防の効果を評価

・このRegistryは産業医科大学病院第一内科, その関連施設におけるRA患者を対象とし, 登録されたRA患者が新規にb/ts DMARDが開始されると長期観察研究に登録される.

・PCP予防については-2009年とそれ以降の2つの期間で適応方法が変わり,

　双方をCohort 1, 2として評価した.

・2003-2009年では, b/ts DMARD切替時に医師の評価の基づいて, PCP予防薬の使用を検討(cohort 1)


・2009年10月以降は, 公表されている予防基準*に加え, 医師の評価に基づいてPCP予防の適応を検討(cohort 2)

*年齢≥65歳, 肺疾患の存在, 経口GCの使用の3項目中
2項目以上を満たす場合に予防を行う
　肺疾患はILD, 胸膜炎, びまん性汎細気管支炎, 気管支拡張症, 陳旧性結核, 炎症性結節で定義

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補足: bDMARD使用患者におけるPCPリスクを評価した報告

日本におけるInfliximab使用中患者 123例の評価.

(N Engl J Med 2007;357(18):1874)

・65歳以上


　PSL ≥6mg/dの使用量


　背景に肺疾患あり　の3項目がリスク因子であった.

・上記リスクがなければ,
 PCPは発症はないが, 
3リスクがあると8割発症した.

　2つ以上満たす場合, PCP高リスクと判断され, 予防が推奨される.

bDMARDsを使用しているRA患者702例の後方研究

(Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R43)

・このうち214例でPCP予防を行っていた.

・PCP予防を行わなかった561例のうち, 9例でPCPを発症
予防群ではPCP発症は無し.

・PCPのリスク因子は, 65歳以上, 肺疾患, GCの使用

と, 高齢者, GC使用, 肺疾患の3項目は強くPCP発症リスクとの関連がありそうな報告がでている.

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導入された患者は3787例.

・Cohort 1が807例. 
このうち予防が行われたのが113例(ST合剤 109) → PCP発症は1例のみ.

　
予防が行われなかったのが694例 → PCP発症は12例.

・Cohort 2が2980例.
このうち予防が行われたのが1512例(ST合剤 1411) → PCP発症は7例.


　予防が行われなかったのが1468例 → PCP発症は6例.　

・Cohort 1,2を合わせたリスク因子と
予防の有無によるPCP発症率

リスク因子	予防(-)	予防(+)
0	2/1115(0.18%)	0/150(0%)
1	4/881(0.45%)	2/731(0.27%)
2	7/229(3.1%)	6/600(1%)
3	4/36(11.1%)	0/144(0%)

・この数値からはやはりリスク因子が2項目以上満たす場合は予防を考慮したほうがよさそう


GCの使用有無別のPCPリスク因子の評価

・GC使用例ではリスク因子は年齢のみ


　非使用例において,
 年齢以外に肺疾患がリスクとなる. 

　　また, 他にIgG低値, リンパ球数低下はPCPのリスクとなる

脱毛症に対するJAK阻害薬(Baricitinib)のRCT

 脱毛症については以下を参照ください

http://hospitalist-gim.blogspot.com/2021/07/alopecia.html

一般人口の2%で認められ, 自己免疫性疾患にも時折合併が認められる.

特に女性におけるストレスは強く, しばしばショックで抑うつ傾向となってしまう患者さんも経験する.

なかなか良い治療というのが現時点ではなく, JAK阻害薬の外用薬が期待されているが, まだ保健適応や大規模なStudyは無いのが現状.

その脱毛症(円形脱毛症)に対する経口JAK阻害薬, BaricitinibのRCTが発表.

(N Engl J Med 2022;386:1687-99.)

BRAVE-AA1, AA2: SALTスコア≥50(0が頭蓋の脱毛なし, 100が完全に頭蓋の脱毛がある)を満たす患者群を対象としたDB-RCT.

・患者は男性で18-60歳, 女性で18-70歳のAlopecia Areataで, SALTスコア≥50, 

　発症6ヶ月以上, 8年未満で, 最近6ヶ月間は改善を認めない症例(スコア10点未満の変動のみ)

　
発症8年以上経過した症例では, 自然に脱毛が改善, または治療により改善を認めた症例のみ導入が許可された.

・除外項目; びまん性パターンのAA症例, 

　以下の薬剤で治療された症例

　(1wk以内に外用GCを使用, ８wk以内の全身/局所GC投与, 4wk以内の外用JAKi, 8wk以内の全身JAKi投与)


　過去に12wk以上のJAKiを使用し, 反応が不良であった症例も除外

・Baricitinib 4mg/d群, 2mg/d群, Placebo群に割り付け, 36wk後のSALTスコア≤20達成率を比較(BRAVE-AA1 654例, BRAVE-AA2 546例)

母集団

アウトカム

・36wk時点におけるSALT≤20達成率

　Baricitinib 4mg投与群では35.6~38.8%で達成. 

　2mg投与群では19.4-22.8%

　
Placeboでは3.3-6.2%と有意にBaricitinibで改善が認められる

・他アウトカム

合併症

・VZVは増加する可能性がある.
Cholesterolの上昇も認められる

全身性疾患に関連する舞踏様運動(Chorea)

付随運動であるDystoniaとChoreaの1/4は二次性であり,
 その原因として神経変性疾患, 遺伝性代謝異常, 後天性の全身疾患がある.

Chorea: 不規則に繰り返される短くやや速い不随意運動であり, 炎症性疾患や自己免疫性疾患関連でいうと, A群溶連菌感染症後, リウマチ熱や, 抗リン脂質抗体症候群の1症状として連想される.

診断のMinor criteriaにも含まれるものの, 正直あまりお目にかかるものではなく, ついつい忘れがちなChorea. 

忘れないためにも一度調べておくことにした.

(J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:436–445)

Choreaは被殻〜淡蒼球内部の間接経路の機能低下,


Dystoniaは同部位の直接経路の機能過亢進が関連.

・双方とも運動前野, 運動皮質への視床投射を適切に抑制できず,
 不随意運動を生じる.

・尾状核や被殻の病変では, 淡蒼球外側の抑制をきたし, Choreaに関連
視床下部〜淡蒼球内部の障害も関連している

ChoreaやDystoniaの後天性の全身疾患で多いものは低酸素/虚血性疾患と薬剤性.


頻度は下がるが, 他に感染症, 自己免疫性疾患, 代謝性疾患も原因となる

毒素/薬剤によるChoreaとDystoniaの原因

感染症によるChorea, Dystoniaの原因

・A群溶連菌後のChoreaの報告はしばしばある
(リウマチ熱の1症候にもChoreaが含まれる)
　

　A群溶連菌感染やリウマチ熱による一過性のChoreaをSydenham’s choreaと呼び, 小児で報告がある. 連鎖球菌Type 6 M蛋白に対する抗体が関連している.

代謝性疾患によるChorea, Dystoniaの原因

・電解質異常, 血糖異常, 甲状腺機能亢進症が原因となりえる

成人発症の自己免疫性Chorea

(Neurology" 2013;80:1133–1144)

・傍腫瘍性や, 自己免疫性脳症に関連するChoreaもあり.

　
Mayo clinicにおける36例の報告では, 非傍腫瘍性が22例, 傍腫瘍性が14例.

・発症年齢は67歳[18-87], 女性例が58%, 傍腫瘍性ではより高齢, 男性例が多い

・傍腫瘍性Choreaの自己抗体は

　
CRMP-5が5例, ANNA-1が3例
, ANNA-2が1例


　他にVGCC, GAD65が2例


　抗体陰性やANAのみなどもあり

・特発性の背景疾患としては,
 

　SLE(5, うち3例はAPLSと合併), APLS(5, うち3例はAPLSと合併),

　SS(3), ITP(3), 甲状腺機能低下症(1)/亢進症(2)がある

SLEやAPLSに伴うChorea

・APLS 1000例の解析では, Choreaの頻度は1.3%のみ.


　小児発症のAPLSでは14%, 成人発症では1%と, 小児例での合併が大半.


　(OR 17.8[4.3-69.8]) (ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 4, April 2002, pp 1019–1027)

・SLEにおいて, Choreaは最も多い行動障害の1つであるが,
その頻度は1-4%と少ない.

・Choreaを伴うAPS症例50例の解析では, このうちPrimary APSは15例のみで, 35例はSLE, lupus-like syndromeとAPSの合併例であった.

(Medicine (Baltimore). 1997 May;76(3):203-12.)

成人の中耳炎

中耳炎は小児で多い疾患であり, 成人発症は少ない. 

成人例の中耳炎は, 全体の<20%程度と言われている. 

・成人で発症する場合, 二次性に耳管狭窄を生じる病態や
悪性腫瘍の関連, 自己免疫性疾患の関連を考慮する.

・成人(特に高齢者)の難治性中耳炎ではANCA関連血管炎に伴う中耳炎(OMAAV)が有名だったりする (参考: http://hospitalist-gim.blogspot.com/2017/01/anca.html)

18歳以上で滲出性中耳炎を発症した167例を前向きにフォロー.

(Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;120:517-527)

・年齢は18-81歳, 平均年齢は41.5±15歳.


　男性例が99例, 女性例が68例

・Habitual sniffing(習慣性鼻すすり)は除外

滲出性中耳炎のタイプ

	N(F/M)	年齢(範囲)
急性滲出性中耳炎	79(36/44)	34歳(18-67)	片側49, 両側30
慢性滲出性中耳炎	33(15/18)	47歳(35-81)	3ヶ月以上で定義. 片側19, 両側14
喫煙誘発性鼻咽頭リンパ過形成	8(0/8)	41歳(25-47)
成人発症アデノイド過形成	7(2/5)	52歳(40-65)
外傷後鼓室内血腫	7(1/6)	29歳(20-44)

・他, 気圧外傷や外科治療後, 放射線療法後,
 NGチューブ留置, 経鼻Airway/挿管, 
アレルギー性アスペルギルス, 流行性耳下腺炎, 伝染性単核球症,
 喉頭周囲膿瘍, 悪性リンパ種, Schwannoma, ANCA関連血管炎などが
其々1-3例で報告.

・成人発症でも半数異常は急性, 慢性滲出性中耳炎であり, 二次性の要素はそこまで多くはない.

　ただし, 発症年齢は3-50歳程度であり, 高齢者での中耳炎は注意が必要と考えられる.

3224例の急性中耳炎患者のうち, 15歳以上の症例500例を前向きにフォローし, 小児発症例と比較した報告

(J Am Board Fam Pract 1993;6:333-339)

・年齢別では1-14歳発症が84.4%.
　

　15-24歳発症が6.1%,

　25-44歳発症が6.9%, 

　45歳以上が2.6%

・症状の比較:
 成人発症では, 扁桃切除歴(+)が3割.
　

　難聴や咽頭痛といった症状頻度も高い
　

　発熱は1/3程度しか認めない

・改善率は, 小児例では84%.

　
15-24歳では80.6%,


　25-44歳では75.9%


　45歳以上では61.8%と
治療反応性は加齢に応じて増悪する

また, 近年 好酸球性中耳炎の報告も増加.

報告例のMetaより, 特徴をまとめると以下の通り;

・50歳前後の中年で, 喘息や鼻ポリープを伴うことが多い.

・診断は滲出性中耳炎や慢性中耳炎で, 好酸球有意の液体貯留を認め, さらに以下の2項目を満たす;

　気管支喘息, 鼻ポリープ, 粘性の中耳液体貯留, 通常の治療への反応が不良

・治療は鼓室内ステロイド投与, チューブの挿入, 全身性ステロイド, 喘息に準じた生物製剤の使用など

・慢性化, 再発性の経過もある.

(Acta Otolaryngol. 2021 Jun;141(6):579-587. doi: 10.1080/00016489.2021.1901985.)

本の感想: ステロイドの虎

 献本御礼

ステロイドの虎　通称 ステトラ

ステロイドの虎 [ 國松淳和 ] 価格：3300円（税込、送料無料) (2022/4/25時点) 楽天で購入 自己免疫疾患や自己炎症性疾患, はたまたアレルギー, 喘息など日常診療でステロイドを使用する機会は多い. リウマチ膠原病科ではなくとも, 間質性肺炎, 神経疾患などなど, さまざまな科でもステロイドは使用される. しかしながら, どのように使用するのがよいか？ というのは結構個人差がある. 育った環境 (オーベンのやり方や医局のやり方) に影響されていることが多い気がする. この本はまさにその「ステロイドの使い方」の要点がまとめられており, その重要な点, 考え方, また具体的処方案が提示されており, ステロイドビギナーにとってかなりとっつきやすいマニュアル本であるといえる. 研修医の時, 　なんでこの量のステロイドを選んだのだろうか？ 　ステロイドを開始したあと、一体どのように外来でフォローして減量しているのだろうか？ 　ステロイド使う人で、なぜこの予防を、このタイミングで行うのだろうか？ という誰もが思う疑問(実際そのような質問をする研修医は多い)に, まさに合致する本だと思う. 研修医はいっぺん読んでおくと良いと思う. 特に, 「ステロイドは開始する時に, いつ切るかを考える」というのはすごく重要. 　中止時期を考慮し, 減量レジメを考える. これは超大事と思う. 　指導医でもできていない医者が多いってのに、、、 ただ一つ, この本に欠点があるとすれば 第四章. 各ステロイドの特徴を説明している項である. なんで萌えキャラにしてくれなかったん・・・・ あと、ステロイドの耐糖能障害に対してはDPP-4阻害薬がよいと書いてあるが, 個人的にはやはりMetforminが好き。 参考 http://hospitalist-gim.blogspot.com/2020/03/blog-post_24.html