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2014年12月3日水曜日

ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome ②: 治療, 対応

ARDSについて②: 治療, 対応

ARDSについて①: 総論

ARDS, ALIそのものに対する治療は無し
 ABCのサポート, 特に呼吸サポート(陽圧換気, PEEP)
 原疾患に対する対症療法
 各合併症の予防
  DVT予防;   ヘパリンの使用
  GI出血予防;   H2 blokcer, PPIの使用
  褥瘡予防;   体位変換, Air bedの使用

  院内肺炎予防; Head-up 30’ キープ (常時) 

 経腸栄養
  Bacterial translocation予防に早期開始が推奨される
  初期はNG TubeからのDrip infusion, 持続で緩徐に行い, 誤嚥のリスクを軽減, Head UP必須
 Sedation
  適切なSedationは呼吸器管理期間, ICU滞在期間短縮
 血糖管理
  ストレスによる高血糖予防も含まれる
  目標値は一般病棟で180mg/dL, ICUで110mg/dL
  インスリン持注がコントロールしやすい

エラスポールのMeta-analysis
Sivelestat(エラスポール®)のALI, ARDSに対する効果を調査した8 trialsのMeta-analysis
28-30d死亡率は有意差なし (RR 0.95[0.72-1.26])
人工呼吸器管理期間も有意差なし (SMD 0.45[-0.27~1.17])
Day 3のPaO2/FiO2 ratioは, 若干Sivelestat群で良好となる (SMD -0.31[-0.56~-0.05])
(Intern Med 49: 2423-2432, 2010)

Volume statusの管理
基本方針はDry Statusに管理する
ARDS発症 <48hrの患者 1001人において, Conservative vs Liberal fluid Therapyで比較
(RCT, 追跡99%, 60日間フォロー)(NEJM 2006;354:2564-75)
 うっ血(-), 乏尿(-), Shock(-)状態にて上記2つの治療を適応
 Conservative; ⇒ フロセミド投与し, CVPを<4mmHgへ.
 Liberal; ⇒ 輸液をKeep vein openで投与しCVP 10-14で維持
上記状態に達しないARDSについてはFluid bolus, vasopressor施行
60日間の死亡率, 人工呼吸離脱, 臓器傷害合併を評価
つまり,
Shock, 心不全, 乏尿を脱したARDS患者において, 
CVPを指標とする場合,
CVP Liberal
10-14mmHg Keep vein openの輸液速度
<10mmHg Fluid bolus施行
CVP Conservative
4-8mmHg フロセミド投与
<4mmHg Keep vein openの輸液速度

PAOPを指標とする場合,
PAOP Liberal
14-18mmHg Keep vein openの輸液速度
<14mmHg Fluid bolus施行
PAOP Conservative
8-12mmHg フロセミド投与
<8mmHg Keep vein openの輸液速度
言い換えると, “CVPを10-14mmHgで維持する群”と, “CVPを<4mmHgまで利尿をかける群”を比較.

Outcome (Conservative vs Liberal)
1-7日のフロセミド, Input, Output, Balance
 60日間死亡率は有意差なし
 Ventilator-free Days; 14.6±0.5D vs 12.1±0.5, P<0.001
 ICU-free Days(最初の28D); 13.4±0.4 vs 11.2±0.4, P<0.001
 電解質バランス異常はConservative群に多い(フロセミドが関係)
 Shock Statusへの移行に関しては有意差なし (
N Engl J Med 2006;354:2213-24.)

腎不全も両者有意差無し.
状態安定したARDSでは, CVP 10-14mmHg群と <4mmHgとする群で予後は変わらないが, 呼吸状態は良くなる.
ちなみに,  CVPを使用するかPAOPを使用するかは両者で結果に有意差無し.

CVP 5-9でのコントロール群については比較されていないので不明.

ステロイド治療について
重症のARDS患者で7日間の治療でも改善しない24例を対象
 mPSL投与群 vs Placeboに割り付け比較したDB−RCT. JAMA 1998;280:159-165
 mPSLは2mg/kgを32日間投与.
 アウトカム:
 mPSL群では有意にP/F, LISは改善. 生存率も改善

Septic shockを対象としたLow-doseステロイドの効果を評価したAnnaneのDB−RCTのPost−hoc analysis(Crit Care Med 2006; 34:22–30) 
 ARDSを満たした患者群を抽出し, ステロイド投与群 vs 非投与群で比較.
 300名中, ARDSは177例であった(ステロイド群 85, Placebo 92例)
 特にNonresponder群において.ステロイド群で有意に死亡リスクが低下. 

 ARDS(-)群ではむしろ有意差がなかった

ARDSで挿管管理されている患者を対象. N=180例を発症 Day7−28にmPSL群 vs Placeboに割り付け. N Engl J Med 2006;354:1671-84. 
 mPSLは2mg/kgを1回投与し, その後0.5mg/kg q6hを14日間, 0.5mg/kg q12hを7日間その後減量し終了.
 アウトカムは60日後死亡率
 死亡率は両者で有意差なし.
 Ventilator-free daysはmPSL群のほうが有意に長い.
 ARDS発症後>14日経過群ではPlaceboのほうが死亡率が低い.

発症72h以内の重症ARDS患者 91例を対象としたDB−RCT CHEST 2007; 131:954–963 
 mPSL 1mg/kg vs Placeboに割り付け, 28日間継続.
 LISの変化とDay 7での抜管率を比較.

LISはmPSL群で有意に低下. 抜管率も有意にmPSL群で良好.

以上より, ARDSに対するステロイド治療は,
早期の重症ARDSならば死亡リスクの軽減, 呼吸状態の改善効果が見込める可能性.
早期というのは発症<14日程度と考えればよい.
投与するステロイドはmPSL 1−2mg/kg/dを14−28日以上の投与が推奨される.

呼吸器の管理の基本はLow tidal Volume ventilation
(Lung protective ventilation)
Low tidal volume ventilation(ARDS, Septic shock)
 Tidal volume: 6ml/kgに設定!
 RR: 20/minに設定!
 Plateau PressureをCheck! < 30cmH2OならOK, >30cmH2Oならば 1ml/kg TVを下げる
 SpO2をCheck! < 88-90%ならば、PEEPをUPして酸素化UP
 Permissive hypercapnia: 50mmHg
 PEEP設定 (FiO2との対応表)
FiO2 PEEP(cmH2O)
0.3 5
0.4 5-8
0.5 8-10
0.6 10
0.7 10-14
0.8 14
0.9 14-18
1.0 18-24

もしくは,
 ゴール; TV 6mL/kg, Pplat <30cmH2O, pH= 7.30-7.15 とし,
 Assist-control mode, FiO2=100%に設定
 初期Tidal Volumeは8mL/kg (Predicted Body Weight)
  PDW: 50 + 0.91[身長cm 152.4] (男性)
  PDW: 45.5 + 0.91[身長cm 152.4] (女性)
 呼吸回数を、呼吸器導入前のRRとあわせる
 PEEPを5-7cmH2Oに設定
 VT を2hr毎に1mL/kgずつ減少, 6mL/kgにあわせる
 FiO2を PaO2>55mmHg or SaO2>88%を維持しつつ減らす
 VT = 6mL/kgとなれば, Pplat, PCO2, pHをCheck
  ●Pplat > 30cmH2O
  ●pH < 7.30 ならば,
 Pplat >30cmH2O
Pplat <30cmH2Oとなるまで、TVを1mL/kgずつ下げる
最低TV >4mL/kg まで
 pH = 7.15-.30
RRをpH >7.30, もしくはRR =35bpmまで上げる
 pH <7.15
RR =35bpmまで上げてもpH <7.15持続するならば, TVを1mL/kgずつUPさせる, pH >7.15まで
優先されるべきはPplat <30cmH2Oである

PEEPは高い方がいいのかどうか?
ALI/ARDS患者のManagementにおける, High PEEP vs Low PEEPを比較した3 TrialsのMeta-analysis (JAMA 2010;303:865-73)
 High PEEP; PEEP 10.8-15.3cmH2O
 PaO2維持の為, PEEPを積極的に上げるManagement
 Low PEEP; PEEP 7.8-9.0cmH2O
 PaO2維持の為, FiO2, PSを先ず上げるManagement

アウトカム (左: 全患者, 中央: ARDS(+), 右: ARDS(-))
Outcome
Higher
Lower
RR
Higher
Lower
RR
Higher
Lower
RR
院内死亡
32.9%
35.2%
0.94
[0.86-1.04]
34.1%
39.1%
0.90
[0.81-1.00]
27.2%
19.4%
1.37
[0.98-1.92]
ICU死亡
28.5%
32.8%
0.87
[0.78-0.97]
30.3%
36.6%
0.85
[0.76-0.95]
19.6%
16.8%
1.07
[0.74-1.55]
28d 気胸
7.7%
6.5%
1.19
[0.89-1.60]
8.4%
6.8%
1.25
[0.94-1.68]
3.8%
5.0%
0.72
[0.32-1.39]
Rescue
 therapies*
12.2%
18.6%
0.64
[0.54-0.75]
13.7%
21.3%
0.63
[0.53-0.75]
4.4%
7.3%
0.60
[0.25-1.43]
Vasopressor
 
使用
63.6%
65.3%
0.93
[0.75-1.14]
65.9%
68.8%
0.90
[0.72-1.13]
51.6%
50.5%
0.92
[0.56-1.50]
* NO吸入, 臥位管理, High-frequency oscillation, Jet ventilation, ECMO, Surfactantなど
Higher PEEPとLower PEEPで死亡率は同等であり, 気胸合併率も変わらないが, Rescue Therapyの使用頻度はLower PEEPで上昇.
基本的に, PaO2維持するためには, PEEPを先ず上げた方が良い.

ALI/ARDSにおける人工呼吸器設定のMeta-analysis (Ann Intern Med 2009;151:566-76)
4 RCT(n=1149); Low vs High VT @ PEEPは同等
3 RCT(n=2299); High vs Low PEEP @ Low VT
2 RCT(n=148); *Low VT + High PEEP vs High VT + Low PEEP
 Low VT; 6-8ml/kg, Pplat <30cmH2O, High VT; 10-15ml/kg
 High PEEP; FiO2-based PEEPよりも高値のPEEPをかける

Outcome; Odd Ratio
Outcome
Low vs High VT
High vs Low PEEP
*
院内死亡率
0.75[0.58-0.96]
0.86[0.72-1.02]
0.38[0.20-0.75]
Study中死亡率
0.94[0.62-1.41]
0.85[0.72-1.02]
0.35[0.18-0.68]
Barotrauma
0.99[0.68-1.46]
1.19[0.89-1.58]
0.20[0.06-0.63]
Rescue therapy*適応
0.51[0.36-0.71]
RT適応患者の死亡率
0.51[0.36-0.71]
**Rescue Therapy; 低酸素に対する緊急対応, 腹臥位呼吸, NO吸入, Almitrine bismesylate, ECMOなど.

まとめると, Low VTは有意に死亡率改善を示すため, 積極的に適応すべき呼吸器設定と言える.
High, Low PEEPはどちらも有意差認めないが, 重度の低酸素を来す可能性がある患者, Rescue Therapyが必要となる患者ではHigh PEEPを選択すべき
分時換気量を増やす為にRRを増加させるが, Auto-PEEPが起こらない範囲までならばRRは増加させて良い. (大体RR35位) (Crit Care Med 2010;38:1644-50)

他の呼吸器設定について:
High frequency oscillation for ALI/ARDS
Small tidal volume(1-4ml/kg)で高頻度に換気(3-15Hz)する方法
 Lung recruitmentを併用する.
 陽圧換気による肺損傷のRiskを軽減する目的で導入された換気方法.
ARDS患者において, High frequency oscillation vs 通常の人工呼吸換気 を評価した 8 RCT(n=419)のMeta-analysis (BMJ 2010;340;c2327)
 Outcome; 30d死亡率, 肺合併症の頻度.
 平均気道内圧はHFO群で22-33%上昇を認める.
 HFO群で有意に死亡Riskの低下, Treatment Failureの減少を認めた.
* Treatment Failure; 低酸素, 高CO2, 低血圧, Barotrauma
Outcome HFO Conventional RR
30d死亡率 38.6% 49.4% 0.77[0.61-0.98]
Treatment failure 17.8% 25.8% 0.67[0.46-0.99]

OSCAR study; ARDS患者795名のRCT. (N Engl J Med 2013;368:806-13.)
 HFOV群 vs 通常の呼吸器管理群で比較.
 HFOVは10Hz, PEEP 5cmH
2Oで開始.
 呼吸器管理群は施設での基準に準じて, VT 6-8ml/kgでコントロール.
母集団:
BaselineのAPACHE IIは21-22程度

アウトカム;
 30日死亡率はHFOV群で41.7%, 呼吸器管理では41.1%と有意差無し.
 筋弛緩はHFOVで使用頻度が高い.

OSCILLATE trial; 中等症〜重症のARDS患者を対象としたRCT (N Engl J Med 2013;368:795-805.)
 HFOV群 vs Low-tidal vol. ventilation群に割り付け, 予後を比較.
 N=1200を目標としてデザインされたが, N=548名の時点でstudy中断.
 呼吸器設定;
母集団
BaselineのAPACHE IIは29!
アウトカム
低酸素血症はHFOV群で有意に少なくなるものの, 院内死亡率はHFOV群の方が上昇するという結果.
Barotraumaは有意差無し. 
HFOV群の方がより鎮静剤, 筋弛緩剤, 昇圧剤が必要となる点が関与か
HFOVは自発呼吸の影響を少なくする為により多くの鎮静, 筋弛緩を必要とする.
また, High PEEPであり, 昇圧剤の量も多くなる.
その点が予後関連した可能性はある.

OSCAR trialとOSCILLATE trialの結果から
 どちらもARDSに対するHFOV vs 呼吸器管理のRCT.
 一番の違いは重症度. OSCARではAPACHE II 22程度, OSCILLATEでは29.
 呼吸器設定のPEEP値もOSCILLATEではHigh PEEPを使用している.
結局, 軽症のARDSでは特にHFOVの優位性は無く, 重症のARDSではむしろ不利益に働く可能性がある.
 筋弛緩や鎮静を過剰に使用する必要がある点も問題.
 低酸素は改善させ得るが...

ARDSに対するECMO (N Engl J Med 2011;365:1905-14.)
人工呼吸器, 腹臥位換気, 筋弛緩など使用しても改善しない場合のSalvage therapyとして位置づけられる.
 重症ARDS症例においてのみ, 死亡率の改善が見込める.
ARDS患者へのECMOの適応
適応
改善の見込みがある重度の低酸素血症
(PEEP15-20cmH
2OでもPaO2/FiO2<806hr以上持続)
非代償性の高CO2血症(標準治療を行ってもpH<7.15)
標準治療を行っても, 吸気終末期圧 >35-45cmH2O
相対的禁忌
高圧換気(吸気終末期圧>30cmH2O)7日以上施行
必要FiO2>0.87日以上持続
血管アクセスが限られている
不可逆的な脳障害や, 癌転移なので,
ECMO
による延命効果, 意義が乏しい場合
絶対禁忌
抗凝固療法が禁忌の病態

成人例のECMOの適応
適応 禁忌
呼吸器管理期間 ≤5-7d,(高圧換気期間が<7dならば7-10dまで) 長期間の呼吸器管理
Compliance ≤0.5mL/cmH2O/kg Poor neurologic status
酸素化; PaO2/FiO2 <100 改善する見込み無し
酸素化; Shunt>30% 年齢>70yr

肺動脈圧 >2/3sBP

急性呼吸不全(Murray score>=3.0, pH<7.20)の成人患者180名
 ECMO vs Ventilator管理で6mo 生存率, 機能予後を比較
 (RCT, SB, ITT) (Lancet 2009;374:1351-63)
Outcome;

ECMO
Conventional
RR
6mo死亡, 重度障害
37%
53%
0.69[0.05-0.97]
6mo死亡
37%
45%
0.73[0.52-1.03]
Murray score;
http://www.lshtm.ac.uk/msu/trials/cesar/murrayscorecalculator.htm
Step 1
PaO2/FiO2 in mmHg on 100% oxygen for at least 20 minutes
Step 2
ENTER Number of quadrants with infiltration seen on chest x-ray
Step 3
PEEP value on the ventilator
Step 4
compliance (ml/cmH2O) [Compliance may be calculated as: (Tidal Volume) / (PIP-PEEP)
Study毎のARDSに対するECMOの適応 (Lancet Respir Med 2014; 2: 154–64)
病態と考慮すべき体外換気方法(Lancet Respir Med 2014; 2: 154–64)

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