SGLT-2阻害薬は糖尿病に関係なく, 心不全増悪を予防する(2020/9/13 UpDate)

(N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008.)
DAPA-HF: NYHA II-IV, LVEF≤40%を満たす心不全患者を対象とし, Dapagliflozin 10mg vs Placeboに割付け比較したDB-RCT.
・患者は≥18歳, NYHA II-IV, LVEF≤40%を満たし, さらにNT-proBNP≥600pg/mL(12M以内のHF入院歴がある場合は≥400pg/mL, Af/AFが認められる場合は≥900pg/mL)を満たす.
・患者は通常のHF治療(デバイス, 薬剤)が行われ, 背景に2型DMがある場合は血糖降下薬は基本継続, 血糖に応じて調節.
　SU剤やインスリン使用患者は基本減量を推奨(HbA1c<7%の場合)

・除外項目: SGLT2阻害薬による重大な副作用がある, 1型DM, 低血糖症状, sBP<95mmHg, eGFR<30mL/min/1.73m2

上記患者群を, Dapagliflozin 10mg/d vs Placeboに割付け, 心不全増悪, 死亡リスクを比較した.
・DKA発症した場合や妊娠した場合は5mg/dに減量して継続.
・脱水や低血圧, 腎機能の低下時は一時的な中断も可とした.

母集団

・対象は4744例. DM患者は42%. 新規にDMを診断されたのが3%
・両群のBMIは28 ± 6程度と肥満患者が多い.
・死亡以外で薬剤を中止されたのが其々249例, 258例

アウトカム

・24ヶ月のフォローにおいて,
　心不全の増悪, 入院リスクは有意にDapagliflozin群で低下.
　さらに心血管死亡リスクも有意に低下する.
　全死亡リスクも低下.
・NT-proBNP値も有意に低下.
　体重もDapagliflozinで低下する

サブ解析

・DMの有無や人種, 年齢別の評価でもアウトカムに影響はない

・NYHA IIの群の方がよりSGLT-2阻害薬の恩恵は大きいかもしれない

(2020/9/13 UpDate)

EMPEROR-Reduced: NYHA II-IV, EF≤40%の心不全症例 3730例を対象としたDB-RCT.

(N Engl J Med. 2020 Aug 29. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.)

・通常の心不全治療に加えて, Empagliflozin 10mg/d vs Placebo群に割り付け, 心血管アウトカムを比較した

・より心血管イベント高リスク群を導入するため, EF >30%の患者群は過去12カ月以内の心不全による入院歴がある患者, またはNT-proBNP高値の患者に限定(EF 31-35%では≥1000pg/mL, 36-40%では≥2500pg/mL, ≤30%の群では≥600pg/mL, さらにAfがある場合はNT-proBNPカットオフは2倍とした)

母集団

・NYHA IIが2/3を占める.

・BMIは28前後.

・EF≤30%が7割を占める

アウトカム

・心不全による入院リスクは有意に低下: HR 0.69[0.59-0.81]

・心血管死亡リスクは有意差なし.

・eGFRの低下はEmpagliflozin群で緩徐となる

Sub解析

・NYHA IIの群やLVEF≤30%の群でより恩恵は大きいかも

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DMの有無にかかわらず, SGLT-2阻害薬は心不全の予後を改善させる
利尿作用以外に, 心筋の代謝, イオントランスポーター, 線維化, Adipokine, 血管への作用が指摘されている.

DAPA-HFに続いて, EMPEROR-Reducedが発表.

後者の論文では心血管死亡リスクは改善させなかった. 

心不全増悪や入院リスクを改善させる結果は同じ.

Sub解析ではどの群もNYHA IIで恩恵が大きい様子. 後者ではさらにEF≤30%で恩恵が大きい可能性が示唆.

双方のStudyともやはり海外らしく肥満患者が多い.

ルーチンの使用ではなく, 適応を吟味して使用すべき薬剤と言えるかもしれない.

BPPVではVit D欠乏が多く, 補充により再発リスクを抑制し得る

 題名の通り. とても衝撃的！　明日からの診療を変えます.

(Neurology. 2020 Sep 1;95(9):e1117-e1125.)

近年, BPPV患者ではVit D欠乏やBMDが低い患者が多いという報告が増えてきている.

・そこでVit D欠乏患者におけるVit D補充で, BPPVの発作リスクが低下するかを評価.

BPPVと診断され, 耳石置換術により改善した症例を対象としたRCT(Blinded-outcome-assessor).

・診断は病歴, 体位による眼振パターンがBPPVに矛盾せず, 他の診断が合わない場合とした.

・介入群では, 血清Vit Dを測定し, <20ng/mLの場合, Vit D 400IU + 炭酸カルシウム500mgを1日2回, 1年間投与.

・Control群では, 特にVit D投与もその後の評価も行わない.

・アウトカムはBPPVの再発リスクを比較した.

母集団

・介入群 445例のうち, Vit D正常が146例. 低下例(<20ng/mL)が299例(67%). 特に<10ng/mLとなる欠乏例は71例(16%)

アウトカム

・BPPV発作リスクはVit D + Ca群で有意に低下(NTT 3.7)

・特にVit D欠乏が高度なほど, Vit D + Ca補充によるBPPV再発リスクは低下する

　注) Normal: 介入群におけるVit D正常, 

　Observation: Control群, 

　Decreased: 介入群におけるVit D<20, 

　Deficient: 介入群におけるVit D <10, 

　Insufficient: 介入群におけるVit D 10-20

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BPPVの患者さんは, よく繰り返すことを心配されます.

いままでは再発リスクを軽減させる方法をアドバイスできなかったのですが, これは地味に日常診療にインパクトを及ぼす報告です.

BPPVではVit D値を評価し, 欠乏していれば補充してみる. これは特に繰り返して困っている患者さんには朗報かもしれません.

IgG4関連疾患と多中心性キャスルマン病

 IgG4-RDとCastleman病では, 病態が類似していることがあり, さらに病理像でも双方の特徴を有する症例が報告されている

・IgG4-RDは涙腺や唾液腺, 耳下腺, 肺, 膵臓, 後腹膜などにIgG4陽性リンパ形質細胞の浸潤と花むしろ状の線維性変化を認める病態.

・CDは非典型的リンパ増殖性疾患で, 病理像は形質細胞タイプ, ヒアリン血管タイプ, その混合性がある.

　限局性では9割がヒアリン血管タイプ, 

　多中心性キャッスルマン(MCD)では9割が形質細胞タイプ. MCDではIgG高値, CRP上昇, IL-6上昇, VEGF上昇など合併しやすい

・IgG4-RDの診断には基本的にMCDを除外する必要があるが, 一部で双方の特徴を有し, 除外が難しい病態も報告されている.

　>> このような病理像/臨床像, 双方の性質を有する病態をIgG4-CDと仮称

(Clinical Rheumatology (2018) 37:3387–3395)

iMCDとIgG4-RDを比較した報告では, (Oncotarget. 2018 Jan 9;9(6):6691-6706.)

・iMCDでは脾腫を伴うことが特徴的であり, 膵臓や唾液腺はIgG4-RDに特徴的といえる

・また, IgGはiMCDの方が高値となるが, IgG4値は両者で差はない

・IgG4/IgG比はIgG4-RDで高い.  ただしiMCDの3割で>10%となる

・CRPはiMCDで高値.

両者の病理像

・IgG4陽性形質細胞の存在, 数は両者で同等であり, 鑑別点とならない

・IgG4+/IgG陽性比の方が鑑別に有用.

・シート状の形質細胞浸潤はiMCDに特異的な所見である一方, IgG4-RDでは形質細胞はリンパ球に混在する

IgG4-RDとMCDの境: IgG4-CD

中国のIgG4-RD 534例の解析において15例でIgG4-CDを満たした(2.8%)

(Clinical Rheumatology (2018) 37:3387–3395)

・男性例が14例, 平均年齢は47±18歳[範囲19-70歳]

・8例がアレルギー疾患既往あり. 皮膚炎, 喘息, 鼻炎, 薬剤アレルギー

・免疫染色:

IgG-CD 15例と, IgG-RD 45例, MCD 14例を比較

・IgG4-CDはIgG4-RDよりも炎症反応は上昇しやすいが, MCDほどでもない

臓器障害の頻度

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IgG4-RDとMCDは臨床像が似ているものがあり、さらにMCDでもIgG4陽性形質細胞は増加するため、組織の解釈でも注意が必要.

MCDはシート状の形質細胞、IgG4-RDではリンパ球に混在した形質細胞となるが、どうにも両者を鑑別できない間もありそう

C. difficile感染症に対するバンコマイシンの予防投与

 CD感染症は繰り返す患者はほんと繰り返し, 難治性となる.

そのような患者が再度入院し, 抗菌薬投与が必要となる場合, 予防的にVCM投与はどうですか？と聞かれることがある.

経験的は有効な印象があるが, ガイドラインなどでは推奨されない. こればっかりは患者毎での検討になる.

また, この抗菌薬の予防投与に対しては, いままでRCTがなかった.(あるが, 小規模で有意差がついていないもの)

(Clin Infect Dis. 2020 Aug 22;71(5):1133-1139. doi: 10.1093/cid/ciz966.)

North CarolinaのNovant Health Forsyth Medical Centerにおけるopen-label RCT.

・対象は施設関連CDI高リスクと考えられる患者群: ≥60歳, 30日以内の入院歴があり, その際抗菌薬の全身投与を施行

・上記患者群で, 今回NHFMCに入院し, 抗菌薬投与を受ける患者群を, VCM予防投与群(125mg経口を1日1回) vs Placebo群に割り付け, CDIリスクを比較した.

・予防投与は抗菌薬開始後 72h以内に導入し, 抗菌薬投与終了後5日間まで継続.

・経口内服が不可能な患者, 同意ができない/しない患者, メトロニダゾールを使用している患者, VCMアレルギー, すでにCDIが強く疑われる患者は除外.

・アウトカムは施設発症CDIと退院後のCDI発症: CDIは3回/24h以上の下痢, 便中C. difficile検査が陽性(PCR, Xpert C. difficile/Epi)で定義. 退院後のCDI発症は退院後28-32日後に連絡をとり, 確認した.

母集団

アウトカム

・Placebo群でのみCDI発症. 入院中のCDIリスクは有意に予防群で低下

(Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun - Jul;41(6):362-368.)

メキシコにおけるOpen-label RCT

・抗菌薬関連下痢症リスクがある患者を, MNZ 500mg q8h群 vs 経過観察群に割付け, 7日間継続

・抗菌薬関連下痢症は4.9% vs 16.4%, p＝0.109

・CDIは0例 vs 2例と有意差はないものの, 一部患者では予防的抗菌薬によりリスクは低下する可能性がある

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リスクがある患者全例で予防投与を行うのは当然すべきとは思わないが, 何回も繰り返している患者では, 抗菌薬全身投与時にVCMやMNZの予防投与は有効な可能性がある.

VCMは125mgを1回投与と, 治療Dose(125-250mgを1日4回)よりもずいぶん少なく, 費用的にもよいかもしれない.

この文献ではVREリスクの上昇はなかったものの, 頻度が増えれば当然懸念事項にもなる.

潜在性結核治療開始後の活動性結核発症リスク

 (Clin Infect Dis. 2020 Aug 22;71(5):1320-1323.)より

潜在性結核で治療した症例8472例を解析.

・その大半がHIV陰性例(3例のみ陽性)

・治療はINH 9ヶ月が46%, RFP 4ヶ月が43%であった.

・潜在性結核治療中～治療後に活動性結核を発症したのは24例(0.28%). 10例が治療中の発症, 14例が治療後の発症であった.

・治療開始後1年以内が131[65-234]/10万人年

　その後は25[13-42]/10万人年の頻度.

　12.5年間の発症リスクは4[2-7]/1000

　INHとRFPレジメでリスクは変わらず

・また, 治療後の発症でも薬剤耐性には影響はなかった

・治療中の発症例では, より培養陽性例が少なく(30% vs 71%),

　肺病変が少ない結果(20% vs 57%)

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短いのですが、興味深いデータだったので紹介

入院患者の発熱、血液培養をとるべきかどうか？

(Clin Infect Dis. 2020 Aug 22;71(5):1339-1347. doi: 10.1093/cid/ciaa039.)より

好中球減少がない入院患者における発熱において, 血液培養を採取すべきかどうかどうかを判断するフローチャート

まとめると以下の場合に考慮

①重症敗血症, 敗血症性ショック, IE, 血管内感染症が疑われる場合

②菌血症High-risk(>50%)では全例で採取

③Moderate-risk(10-50%)では熱源部位の検体採取が不可能なとき, 検体採取前に抗菌薬を投与する場合に採取

④Low-risk(<10%)では, 基本的には不要.

　見逃すと大きく患者に不利益となる場合(ペースメーカー挿入や人工物留置されている患者)では採取を検討.

状況やフォーカスと菌血症のリスクは以下の通り

他にも, 菌血症の可能性を評価する報告としては以下も参照

菌血症の所見 JAMA Rational Clinical Examinationより

菌血症と悪寒の関係

SIRSと菌血症リスク

副腎腫瘍における悪性腫瘍の予測: 前向きStudy

 副腎腫瘍については以下も参照

副腎腫瘍の画像診断

副腎偶発腫瘍の自然予後

CT画像のポイントは腫瘍径とCT値でスクリーニングし, 怪しければ造影CTやMRIと繋げる.

今回副腎腫瘍の評価について, 2000例規模の前向きStudyが発表されたので紹介.

この分野でこのNはなかなか無いので貴重なデータです.

(Lancet Diabetes Endocrinol  2020; 8: 773–81)

副腎腫瘍を新規に診断された成人症例2169例を前向きにフォローし, 腫瘍径, CT値, 尿中ステロイド代謝産物と悪性腫瘍の関連を評価.

・生化学検査にて褐色細胞腫と判断された症例, 妊婦, 授乳婦, 6ヶ月未満にステロイド分泌に影響を及ぼす薬剤を使用した患者, 担癌患者における, ステージングの評価, モニタリングとして撮影したCTで副腎腫瘍が認められた患者は除外

・腫瘍径は<4cm, ≥4cmをカットオフ

・CT値は単純CTで<10HU, 10-20HU, >20HUをカットオフとして評価

　さらに, MRI chemical shift analysis(out-of-phase imageでのロスなし), PET/CT(肝臓よりも取り込みが強い), フォロー画像(6ヶ月で20%以上の増大)も評価.

・尿中ステロイド代謝産物は15種類の物質を評価し, アルゴリズムに従って分析.(J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 3775–84.)を参照

98例(4.9%)が最終的に副腎皮質悪性腫瘍(ACC)と診断.

各群のデータ

画像所見と悪性腫瘍

・副腎皮質悪性腫瘍の96/98が≥4cmとなる.

・CT値のカットオフは10HUと20HUで変わらない

　良性疾患では10-20HUが1割ほどあるため, 悪性腫瘍を評価するならば20HUをカットオフとした方が良いかもしれない

副腎皮質悪性腫瘍に対するLR:

・腫瘍径 ≥4cm LR(+) 4.8[4.4-5.3], LR(-) 0.03[0.01-0.10]

・CT値 >20HU LR(+) 4.8[4.4-5.3], LR(-) 0.01[0.00-0.09]

・上記2項目 LR(+) 12.2[10.5-14.3], LR(-) 0.03[0.01-0.10]

評価は3 Stepで行い,

・腫瘍径, 

・CT値

・上記で否定できなければ尿中ホルモン代謝産物試験