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2015年1月15日木曜日

慢性骨髄性白血病 Chronic myeloid leukemia(CML)

慢性骨髄性白血病

CMLは2008年のWHO分類では古典的骨髄増殖性腫瘍(Classic MPN)に含まれる.
 他にClassic MPNに含まれる疾患は真性多血症、本態性血小板増多症、原発性骨髄線維症であり、どの疾患も白血球増加は認められるが、CMLはそのなかでBCR−ABL1陽性となる点で鑑別される。PV、ETの項目を参照

CMLについて Lancet 2007;370:342-50 JAMA 2001;286:895-898
造血幹細胞の遺伝子異常; t(9;22)(q34;q11)が関与した疾患
 t(9;22)(q34;q11); Philadelphia染色体.
 ABL(9番)-BCR(22番染色体)のtranslocationが原因となる.
 translocationの原因となる要素は不明.
 放射線暴露は原因の1つであり, 原爆被害者の発症もある. 
BCR-ABLには3タイプあり,
 p210でのTranslocation (MajorBCR-ABL)
 p190 (MinorBCR-ABL) 
 p230 (MicroBCR-ABL).
 保健適応の検査でコピー数をチェックできるのはMajorBCR-ABLのみ
 従って, 末梢血FISH法で異常があるが, 定量検査にて陰性の場合はそれ以外のMinor, Microを考慮する
 MinorとMicroの場合は自費で検査となる. (予後は変わらない).


成人の白血病の15%を占める.
 発症率は1-2/100000/yrと稀な疾患
 高齢者で多く, 診断時の中央年齢は65yr. 男性>女性.
 人種, 地域による差は明らかではない.
CMLは3 phaseに分けられ
 Chronic phase; 4-6年持続し, 基本的に無症候性
 Accelerated phase; 症状の増悪, 未熟な芽球の増加が認められる. 1年程度持続し, Blastic phaseに移行する.
 Blastic phase; 末梢血, 骨髄中の芽球>30%となり, AML様症状を来す. 3-6ヶ月持続する. 化学療法への反応も悪く, 予後不良.

CMLの診断
末梢血所見は, Left shiftを伴うGranulocytosisを認め, MDSや骨髄線維症が否定される場合にCMLを疑う.
 診断の確定は末梢血, 骨髄におけるBCR-ABL遺伝子の転位の証明.
 約5%でPhiladelphia染色体が検出されない場合があり, その場合, Fluorescent-in-situ-hybridisationや, 逆転写PCRでBCR-ABLの転写を行い証明する必要がある.
 また, 一部ではPhiladelphia染色体(-)のCMLもあり, Atypical CML, BCR-ABL negativeと称される(MDS/MPDs群に入る)

CMLと同様の病態をとりえる他疾患 (Atypical CMLとCMMLはNDS/MPDs群に分類)
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:475-84. 

CMLの予後因子
Sokal and Hasford scores Lancet 2007;370:342-50

Sokal score
Hasford score
Score
Exp[0.0116(age-43.4yr)+0.0345(Spleen size-7.51)
+0.188([PLT/700]2-0.563)
+0.0887(blasts-2.1)]
(0.6666 x age[0; age<50, 1; その他])
+0.042 x spleen size(cm below costal margin)
+0.0584 x blasts(%)
+0.0413 x eosinophils(%)
+0.2039 x basophils[0; ba<3%, 1;
その他]
+1.0956 x PLT[0:PLT<150k, 1;
その他]
x 1000
Low risk
<0.8
<780
Intermediate risk
0.8-1.2
780-1480
High risk
>1.2
>1480

CMLの治療
アルゴリズム Lancet 2007;370:342-50

Imatinib(グリベック®) チロシンキナーゼ阻害薬
 BCR-ABL tyrosine kinaseのATP結合部に作用し, 阻害する
 Philadelphia染色体を持つCMLに対する分子標的治療薬.
 有効性は高く, 完全寛解率87%(IRIS study)を示す.
 5年後のフォローでも, Hematological remissionは98%.
 BCR-ABL転写も低下させる効果あり.

Imatinib 400mgがCMLのStandard治療となる.
 IFN-αも治療薬であるが, Imatinibの方が効果は良好.
 また, Imatinibでは副作用も軽度.

Imatinib治療における, BCR-ABL transcriptsの低下は, 予後良好を示唆する所見の1つとなる.
 Transcriptsの≥3 logの減少はProgression-free survivalと相関する.
 BCR-ABL transcriptsの低下はImatinib開始後24moまで認められる.
 治療開始後2yrでBCR-ABL transcriptsが陰性となった患者群でImatinibを中止したところ, その半数(6/12)がCRを維持した.(18mo)

Imatinibが効果無い場合
 mutational analysisを行い, 抵抗性をCheckする.
 Y253F/H, E255K/V, T315I, H396P/RはHighly resistanceを示唆.
 M244V, M351T, F359VはMildly resistanceを示唆し, この場合, 600-800mg/dに増量すれば効果を期待できる

Chronic-phase CMLで無い場合は治療しても予後不良
 Blast crisisでは, 予後は2-3moから, 7.5mo程度に延長するのみ.
 ImatinibのDose upしても効果は良くならないことが多い.

IRIS study: Chronic-phase Ph(+) CML患者1106名のOpen-label RCT. 
NEJM 2003;348:994-1004, NEJM 2006;355:2408-17  Imatinib 400mg/d po vs INF-α(5MIU/d) + Low-dose Cytarabine(20-40mg/m2)に割り付け. 19moフォロー.
Chronic-phase; blast<15%, basophil<20%, blast+promyelocyte<30% in 末梢血, 骨髄

Outcome; 副作用
 初期の割り付け通りの治療が継続できたのはImatinibで85.7%, INF-α+Ara-Cで10.8%.
 副作用による脱落は有意にImatinibで少ない.
 Imatinibの副作用としては, 浮腫, 筋痙攣, Cytopeniaが多いが, それでもCytopenia含め, 重大な副作用はINF-α群よりも少ない.
Outcome; 治療反応性
Response
Imatinib
Combination
Complete hematologic
95.3%[93.2-96.9%]
55.5%[51.3-59.7%]
Major cytogenetic
85.%[81.9-88.0]
22.1[18.7-25.8]
Complete cytogenetic
73.8[69.9-77.4]
8.5[6.3-11.1]
Partial cytogenetic
711.4[8.9-14.3]
13.6[10.8-16.7]
 18moでの推定Complete hematologic responseは96.8% vs 69.0%
 脱落, 治療変更を考慮した時, 18moでのMajor cytogenetic responseは,
  
Imatinib群で87.1%[84.1-90.0] vs 34.7%[29.3-40.0], p<0.001.
  Complete cytogenetic responseは76.2%[72.5-79.9] vs 14.5%[10.5-18.5]

IRIS study 60moフォローの解析では,
 Imatinib群では69%が治療を継続, 併用群ではわずか3%のみ継続.
 Complete hematologic remissionは, 12mo時点で96%, 60moでは98%.
 Major cytogenetic responseは, 12mo時点で85%(completeが69%) 60mo時点で92%(completeが87%)
 60mo時点で, 推定Event-free survivalは83%[79-87].
 93%[90-96]の患者はaccelerated phase, blast crisisに進展しないと予測.
 実際Imatinib群では, 6%がaccelerated phase, blast crisisに進展, 3%がhematologic relapse, 5%がmajor cytogenetic responseを消失.
 治療失敗率は3.3%@1st-yr, 7.5%@2nd-yr, 4.8%@3rd-yr, 1.5%@4th-yr, 0.9%@5th-yr
 Complete cytogenetic responseを示した124名のうち, 53%でBCR-ABL transcriptsが≥3 log低下を認めていた. また, 80%で低下を認めた.

他の治療
Interferon
 Imatinib導入前のStandard治療がINF-α.
 Busulfan, Hydroxyureaよりは効果的.
 Low-dose(15MIU/wk)とHigh-dose(5MIU/d)で効果同等.
 INF-αでのCML 10年生存率は20-53%程度.

造血幹細胞移植
 Imatinib導入前では, 唯一CMLの治癒が期待できる治療方法.
 移植後の18年生存率は50%, 20年生存率は41%と約半数で長期生存が期待できる.
 再発率は1%/yr.
治療反応性の定義: 治療反応性とフォロー期間

Hematological response
Cytogenetic response
Molecular response
Definitions
Complete; PLT<450k/µL,
WBC<10000/µL,
未熟Granulocyte(-), basophil<5%, 触知可能な脾腫無し
Complete=0%,
Part=1-35%
Minor=36-65%
Minimum=66-95%,
None >95%
Complete; transcripts検出不可
Major; BCR-ABL/control gene ratio <0.1
Monitoring
CR達成までは2wk毎にフォロー.
達成後は3mo毎にフォロー.
CR達成までは6mo,
達成後は12mo
3mo毎にフォロー.
治療失敗, Suboptimum response,
Transcript level
の増加ある場合は,
mutational analysis
を行う
Imatinib failureの定義
 3mo時点でHematological response無い場合,
 6mo時点で不完全なHematological response, Cytogenetic response無い場合
 12mo時点でPartial cytogenetic response未満の場合,
 18mo時点でComplete cytogenetic response未満の場合,
 Complete hematological, Cytogenetic remissionが消失した場合,
 BCR-ABLのHighly resistant mutationを認めた場合.
Suboptimum responseとは,
 3mo時点でimcomplete hematological response.
 6mo時点でpartial cytogenetic response未満
 12mo時点でcomplete cytogenetic response未満
 18mo時点でMajor molecular remission未満
 Major molecular responseの消失, mildly resistant mutationがある場合
 他の染色体異常を認める場合.

通常投与量のImatinibで効果が弱い場合は, さらに密接なフォローが必要となる.

CMLに使用するチロシンキナーゼ阻害薬


投与量 注意
Imatinib グリベック® 急性期 600mg/d 分1 or 800mg/d 分2
慢性期 400−600mg/d 分1

Dasatinib スプリセル® 急性期 140mg−180mg/d 分2
慢性期 100−140mg/d 分1

Nilotinib タシグナCP® 初期では600mg/d
通常800mg/d 分2
QTc延長あり
他のQT延長をきたす薬剤との併用に注意

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