Hospitalist ~なんでも無い科医の勉強ノート~: DMARD イグラチモドについて

日本発の合成DMARD イグラチモド(ケアラム®, コルベット®)が2012年6月29日に承認されたので、この薬剤に関するStudyをまとめてみます。

イグラチモド vs プラセボ
活動性RA 280名のDouble-blind RCT (Chinese Medical Journal 2008;121:615-619)
　イグラチモド50mg/d, 25mg/d, Placeboに割り付けて比較.
　全例中国人で, 活動性RAは以下の4/5を満たすものと定義.
　　◯ 圧痛関節部位が5箇所以上
　　◯ 腫脹関節部位が3箇所以上
　　◯ 朝の強ばりが60分以上
　　◯ ESRが28mm/h以上
　　◯ 安静時に中等度から重度の疼痛を自覚
　また, 4wk以内にDMARDの使用は無く, PSL≤10mg/dのステロイドの併用は可としている

　Outcome; ACR 20,50,70の達成頻度

ACR20は@6-12wkで25mg/d, 50mg/d群双方で有意に達成率が良好.
　それ以降の18wk, 24wkでは50mg/d群が有意に達成率が良好となっている.

イグラチモド vs Salazosulfapyridineの比較
日本人RA患者376名のDouble-blind RCT (Mod Rheumatol 2007;17:1-9)
　イグラチモド 25mg/d 4wk, その後50mg/d 24wk継続群と, Salazosulfapyridine 1000mg/d群, Placebo群に割り付け, 28wk継続.
　RA患者群は以下の3つを満たす患者を対象とした
　　◯ 6箇所以上の圧痛関節あり
　　◯ 3箇所以上の腫脹関節部位がある
　　◯ CRP≥1.0mg/dLもしくはESR≥30mm/hを満たす
　これもDMARDの4wk以内の投与歴は無し, PSL ≤5mg/dの併用は可.

Outcome; ACR20の達成率

イグラチモドとSASPのACR20達成率はそれぞれ 63.1%, 57.7%, Difference 5.4%[-7.9~18.7]と有意差無し.

イグラチモドの方がSASPよりも効果発現は速そう.

イグラチモド vs MTXの比較
活動性RA患者489名のDouble-blind RCT (Arthritis and Rheumatism 2009;61:979-987)
　イグラチモド25mg/d 4wk, その後50mg/d 20wk群(Group 1)
　イグラチモド50mg/d 24wk群 (Group 2)
　MTX 10mg/wk 4wk, その後15mg/wk 20wk群　に割り付け, 24wk継続.

　活動性RAの定義は（Chinese Medical Journal 2008;121:615-619）と同様.　
　他のStudyと同様, DMARDは4wkは投与されていない. PSL≤10mg/dまで併用可.
　MTX不応性(≥15mg/wkを20wk継続しても効果不十分)の症例や, MTXによる副作用で中断を余儀なくされた症例は除外される.

　副作用出現時の対応プロトコールは,
　ALT≥3ULNでは一次中断し, 改善後に再開. 再度≥3ULNとなった場合は終了.
　ALT≥5ULNではその時点で終了.
　好中球<500/µLではその時点で終了.

Outcome; ACR20,50,70達成率

MTXとイグラチモド50mg/d投与群の効果は同等.
　25mg/d→50mg/d群ではやや劣る.

イグラチモドによる副作用

　肝障害、好中球減少、消化管症状があるが、MTXと比較して消化管症状や食欲不振は少なく、肝障害やめまいも少ない.
　特に25mg→50mg/d群でより少ない傾向.

イグラチモド+MTXの併用について (Mod Rheumatol (2013) 23:430–439)
MTX単剤治療でも効果不十分*なRA患者253例のDB-RCT.
　MTX + Iguratimod 25mg/d 4wk, その後50mg/d 20wk群　　vs + Placebo群に割り付け, 24wk継続. 臨床症状をフォロー
　MTXは6-8mg/wkを継続.
　*MTX ≥6-8mg/wkを12wk以上使用しても6箇所以上の圧痛関節(+), 4つ以上の腫脹関節(+), ESR≥28mm/hもしくはCRP ≥1.0mg/dL
　治療導入前に他のDMARDを使用していた場合は4wk, 生物学的製剤を使用していた場合は3MのWash-out期間を設ける.

母集団:

アウトカム:

Igratimod併用群ではMTX単剤よりも有意に臨床症状の改善を認める.
このStudy後, Open-labelとしてさらに24wk投薬を継続, Placebo群はIgratimodに切り替え継続した報告(Mod Rheumatol, 2014; 24(3): 410–418)
　ACR50,70達成率はIgratimod長期使用でさらに改善する. また, Placeboから切り替えた群も有意にACR20, 50, 70は改善.

イグラチモドの52wk継続投与の副作用頻度の調査 (Mod Rheumatol 2007;17:10-16)
　日本人RA患者394名にイグラチモドを52wk使用.
　初期投与量は25mg/dとし, 4wk後に50mg/dへ増量.
　Adverse event; 不快な症状、所見、Lab異常
　Adverse reaction; 上記イベントと薬剤の関連が否定できないもの, と定義した時,
　投与期間とそれらの頻度は