腹膜炎, Primary(SBP)

腹膜炎: Primary peritonitis (Spontaneous Bacterial Peritonitis)

J Gastrointest Liver Dis 2006;15:51-6
Clive Clin J of Med 2004;71:569-76

肝硬変患者で重要な感染症の1つ

　Bacterial Translocationが主な機序
　腸管内でのOvergrowth, 腸管バリアの傷害, 胆汁酸, IgAの減少にて通過が容易に. ⇒ 腸管膜リンパ節を介する機序が多い

　他は肺炎, UTI ⇒ 菌血症 ⇒ 腹水の機序もあり

　肝硬変患者の細菌感染症の25%を占める (UTI 20%, 肺炎 15%, 菌血症 12%)

60%がGNR(E coli, Klebsiella)が占める

　92%が単一菌による感染症. 複数検出 ⇒ 2次性を疑う

　GPCは25%程度であり, Streptococci(Pneumococcus), Enterococciが多い原因菌

Primary Peritonitis	Secondary Peritonitis	Tertiary Peritonitis
Gram-negative 　E coli 　Klebsiella	Gram-negative 　E coli   32-61% 　Enterobacter   8-26% 　Klebsiella   6-26% 　Proteus   4-23%	Gram-negative 　Pseudomonas 　Enterobacter 　Acinetobacter
Gram-positive 　S aureus 　Enterococci 　Strept.	Gram-positive 　Enterococci   18-24% 　Streptococci   6-55% 　Staphylococci   6-16%	Gram-positive 　Enterococci 　CNS
	Anerobic 　Bacteroides   25-80% 　Clostridium   5-18%
	Fungi   2-15%	Fungi 　Candida

Crit Care Med 2003;31:2228-37

SBPとSecondary BPのタイプ Digestive Diseases 2005;23:39-46　World J Gastroenterol 2009;15:1042-9

	PMN count	培養結果
Spontaneous bacterial peritonitis	>=250	単一細菌
Culture-negative neutrocytic ascites	>=250	Neg
Monomicrobial nonneutrocytic bacterascites	<250	単一細菌
Secondary bacterial peritonitis	>=250	Polymicrobial
Polymicrobial bacterascites	<250	Polymicrobial

PMN<250, 培養陰性の肝硬変患者の1/3が腹水より細菌のDNAが検出される (Hepatology 2002;36:135-41)

Bacterascitesは “腹水中に細菌はいるが, 炎症は起こしていない”状態. 放置でSBPとなるか, 消失するかは様々.

　Bacterascitesでは, 腹水の再検が推奨.
　再検でNeu>250 and/or 培養陽性ならばSBPとして治療を行う.

Polymicrobial bacterascitesで最も多い原因は, 腹腔穿刺時に腸管を突いてしまったことによるもの

SBP, Bacterascitesの原因菌頻度

細菌	SBP	Bacterascites
E coli	37%	27%
Klebsiella pneumoniae	17%	11%
Pneumococci	12%	9%
Streptococcus viridans	9%	2%
Staphylococcus aureus	0	7%
Miscellaneous gram-negative	10%	14%
Miscellaneous gram-positive	14%	30%

SBPの予後 Clive Clin J of Med 2004;71:569-76

早期診断, 治療開始により死亡率は80% ⇒ 30%まで低下

　合併症により死亡率も大きく異なり, 腎障害の進行を伴うSBPは100%, 腎障害を伴う場合は31%
　腎機能正常では7%の死亡率のみ

　尿検査のDipstickを用いた診断, 治療により設備がない病院でも早期対応が可能かもしれない. World J Gastroenterol 2009;15:1042-9

身体所見でSBPは除外できない Ann Emerg Med 2008;52:268-73

Outcome; 腹水 >=250cells/mm³, or 腹水培養陽性

患者 144名(SBP11.7%), 腹水(+)でER医が腹水穿刺必要とした患者

所見	Sn(%)	Sp(%)	LR(+)	LR(-)
24hr以内の症状
発熱	35.3[14.2-61.7]	81.8[73.2-87.5]	1.9[0.9-4.2]	0.8[0.6-1.1]
嘔気/嘔吐	29.4[10.3-56]	74.2[65.7-81.5]	1.1[0.5-2.5]	1.0[0.7-1.3]
GI出血	17.7[3.8-43.4]	89.7[83-94.4]	1.7[0.5-5.4]	0.9[0.7-1.2]
Vital Signs
Fever(>38度)	17.7[3.8-43.4]	90.1[83.3-94.8]	1.8[0.6-5.7]	0.9[0.7-1.2]
低体温(<36度)	5.9[0.2-28.7]	93.4[89.0-97.8]	0.9[0.1-6.7]	1.0[0.9-1.2]
頻脈(HR>=100)	56.3[29.9-80.3]	47.9[38.8-57.2]	1.1[0.7-1.7]	0.9[0.5-1.6]
低血圧(sBP<90)	5.9[0.15-28.7]	93.4[89-97.8]	0.9[0.1-6.7]	1.0[0.9-1.2]

所見	Sn(%)	Sp(%)	LR(+)	LR(-)
身体所見
意識レベル低下	11.8[1.5-36.4]	95.3[90-98.3]	2.5[0.6-11.4]	0.9[0.8-1.1]
腹痛・圧痛 無し	5.9[0-17.1]	85.0[78.7-91.2]	0.4[0.1-2.7]	1.1[1.0-1.3]
腹痛・圧痛 軽度	52.9[29.2-76.7]	38.1[29.6-46.6]	0.9[0.5-1.4]	1.2[0.7-2.1]
腹痛・圧痛 著明	41.2[17.2-64.6]	77[69.7-84.3]	1.8[0.9-3.4]	0.8[0.5-1.2]
腹痛・圧痛 全般	94.1[82.9-100]	15.1[8.8-21.3]	1.1[1.0-1.3]	0.4[0.1-2.7]

“Physician’s Impression” でもSn 76.5%[62.2-90.7], Sp34.3%[28.4-40.1]

Rule in, outに有用な身体所見は無く, 疑えば腹水穿刺する必要がある

SBPの腹水所見

腹水中WBC > 500/mm³ ： SN85%, SP95%
　加えて, Neu >50%ではSBPとして対応する

Traumatic paracentesisでは, RBC 250あたり多核球 1を差し引く

尿検査用のDipstickも腹水中好中球評価には有用かもしれない. (pHも評価できるかも) (World J Gastroenterol 2009;15:1042-9)

腹水pH< 7.35, [動脈pH]-[腹水pH] >0.10 → SBPを示唆する所見とされている

Gram染色の感度は低い. 培養もSBPでは50%程度 (血培ボトルにて腹水を培養 → SN85%)

結核性SBP; 抗酸菌染色はSN20-30%, 培養は50-70%

尿の迅速検査キットにてSBPを評価する

31例の肝硬変患者で, 合計100回の腹水穿刺を施行. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2004, 16:579–583

　腹水中PMN≥250cell/mm³ , 培養陽性をアウトカムとして2つの尿迅速検査キットの感度, 特異度を評価.

Multistix test; 5段階で評価(0-4)
　0; 0 PMN/mm³, 1; 15 PMN/mm³, 2; 70 PMN/mm³, 3; 125 PMN/mm³, 4; 500 PMN/mm³
Combur² test LN; 4段階で評価(0-3)
　0; 0 PMN/mm³, 1; 25 PMN/mm³, 2; 75 PMN/mm³, 3; 500 PMN/mm³

これらの検査キットによるSPBに対する感度, 特異度は 89%, 100%.

肝硬変患者128例で228回の腹水穿刺を施行 (HEPATOLOGY 2003;37: 893-896.)

尿迅速検査キット(Aution sticks)とPMN≥250/mm3に対する感度, 特異度を評価.

　Aution sticks; 5段階で評価(0-4): それぞれ 0, 25, 75, 250, 500 PMN/mLがCutoff.

Cutoff ≥3+では感度89%[81-97], 特異度 99%[98-100], LR+ 151[149-152.9], LR- 0.10[0-0.85]

Cutoff ≥2+では感度96%[92-100], 特異度89%[84-94], LR+ 8.67[8.25-9.11], LR- 0.04[0-0.14]

肝硬変患者105例で腹水穿刺を施行. Multistix 10SGで評価. Eur J Gastroenterol Hepatol 19:289–295, 2007

　Multistix 10SG reagent strip: Neg, Trace, +1~+3で評価

　評価はNeg以外は陽性と判断.

TraceでもSBPを満たす症例は多い
除外を意識するならばNeg以外は引っ掛けるべきなのかもしれない.

尿検査 Dip-stick検査のReview World J Gastroenterol 2011 March 7; 17(9): 1091-1094

バラツキはあるが, 感度, 特異度ともに有用な検査といえる.

夜間で結果がすぐにでない場合等に重宝する知識といえる.

Cutoffは検査キットによりことなるが, ≥70-75PMN/mm3を示唆する2+程度と考えておくと良いかもしれない.

SBPの治療

診断基準(WBC > 250/mm3)を満たさなくても, 症状(腹痛, 発熱など)があれば培養待たずに治療スタート

　セフトリアキソン 2g IV q24hr; 5d vs 10d投与でOutcome同等 (Gastroenterology 1991;100:1737-42)

Norfloxacin (バクシダール®) 

　治療： 400mg PO, 2回/day, 消化管出血(+)には7日間投与

　予防： 400mg PO, 1回/day

ST合剤

アルブミン 1.5g/kg DIV, Day 3に1g/kgのDIV → 肝腎症候群の予防に良いとされる

治療開始後2dで再度腹水検査

　多核球の減少が<25%に留まる場合, 治療失敗を示唆する

肝硬変+SBP患者に対するアルブミン投与

肝硬変 + SBP患者126名のRCT (NEJM 1999;341:403-9)

　Cefotaxime vs Cefotaxime + Albumin投与

　Alb; 1.5g/kg on Day 1, 1g/kg on Day 3

　患者; 肝硬変 + SBP患者. Shock, GI出血, 3-4度の肝性脳症, CHFなどは除外

　Design; RCT, DB, ITT, N=126

Outcome;

Outcome	Cefotaxime	Abx + Alb	P値
感染症の改善	94%	98%	0.36
Abx投与期間	6(1)d	5(1)d	0.48
腎障害	33%	10%	0.002
死亡; 院内	29%	10%	0.01
死亡; 3か月	41%	22%	0.03

Alb投与群で有意に血清Renin活性が抑制され, 抑制された群では腎障害Riskが低くなる.

死亡Riskも減少 ⇒ 肝硬変+SBP患者ではAlb投与する価値がある.

SBPの予防 Clive Clin J of Med 2004;71:569-76

予防が推奨される患者群(肝硬変)

　消化管出血を認める患者; 消化管出血では17-21%でSBPを合併

　SBPの既往があり, 再度腹水貯留を認めた患者; SBP既往(+)では, 6mo以内に43%, 1年以内に69%で再発を認める

　腹水中Alb < 1g/dLの患者; 腹水中の低蛋白 ⇒ Opsonin効果などの低下を来す(SBP RR≒10)

予防はキノロン内服が基本; NorfloxacinとST合剤の効果は同等

Group	Drug	Dose	Duration
肝硬変 + GI bleeding	Norfloxacin	400mg po bid	7d
肝硬変 + 腹水 + SBP既往	Norfloxacin	400mg po /d	不明
	Ciprofloxacin	750mg po /wk	不明
	ST合剤	160/800mg/d 5d/wk	不明
肝硬変 + 腹水Alb <1g/dL	Norfloxacin	400mg po /d	入院期間中
	Ciprofloxacin	750mg po /wk	入院期間中
	ST合剤	160/800mg/d 5d/wk	入院期間中

SBP予防投与 World J Gastroenterol 2009;15:1042-9

Norfloxacin 400mg/d
Ciprofloxacin 500mg/d poが最も多く使用される方法.

SBPの既往の無い肝硬変患者109名のRCT;

腹水(+), 腹水Alb=<1.0g/dL, S-Bil>2.5mg/dLを満たす.

入院中のみNorfloxacin400mg/d投与群 vs 継続的投与群でSBP発症を比較 (RCT, 43wkフォロー)(Hepatology 1997;25:532-6)

　SBP発症率は1.8% vs 16.9%(p<0.01)
　死亡率は有意差無し.