自己免疫疾患におけるCMV再活性化のリスク

CMVは一般人口の60-90%に感染しており, 通常20歳台までに感染することが多い.

初感染後は潜在化し, 通常そのまま経過するが, 免疫不全がある患者では再活性化し, 問題となる.

・特にHIV患者と臓器移植, 骨髄幹細胞移植後の患者ではリスクが高い.

・臓器移植後の患者では~80%でCMV infectionが認められるため, 移植後はルーチンにCMVの検査, フォローを行い, CMV infectionの時点で治療を行う(preemptive therapy)が推奨されている.

・自己免疫疾患患者, 免疫抑制療法を行っている患者群での再活性化リスクや治療については未だ一定した見解がない状況.

ちなみに用語の定義として, ここでは以下の様に扱う.

・CMV infectionは体内にCMVがいる状態 = PCR陽性, アンチゲネミア陽性.

・CMV diseaseはCMVによる臓器障害が出現している状態で定義される.(腸炎, 骨髄障害, 肺炎が多い)

(J Clin Rheumatol. 2020 Jun;26(4):157-159.)

自己免疫疾患におけるCMV再活性化のリスクをいろいろ調べてみた

以下CMV-antigenemia(CMV-Ag)で評価した報告

国内の主要大学病院におけるSurvey. (Rheumatology 2008;47:1373–1378)

・リウマチ膠原病疾患で入院となった患者群において, CMV感染症を評価した患者を解析.

・7377例のうち, 151例でCMV感染症と診断.

　このうち149例がアンチゲネミア陽性で診断

　　さらにこのうち2例がGI感染症, 2例が肺炎が証明

　アンチゲネミア陰性の2例は腸管組織より証明

・CMV感染診断時の症状は, 

　34例が無症候 = CMV infection

　92例が発熱　16例が呼吸器症状　15例がGI症状　視力障害が1例

(CMV infection + diseaseが混在. 正確な頻度不明)

・背景疾患はSLEが50%, DMが10%, MPAが8.8%と多い.

CMV感染症の診断がされた1年以内の治療内容

・150例でPSLを使用: PSL 60mg(5-100)

・81例でmPSLパルス療法を施行(500mg or 1000mg)

・48例でIVCYC, 16例でOral-CYC

・36例でCYC以外の免疫抑制療法を施行

・最大量の治療～CMV infectionまでは36日[10-152]

CMV-Agの比較

・症候性患者群では10.1[0-2998]/10⁵PMNs

　無症候性では4.0[1.3-1144.4]/10⁵PMNsと有意に症候性で高い

・他の感染症合併例を除外しても, 9.1[0-1582.6] vs 4.0[1.3-221.7]と有意に高い.

入院となったリウマチ膠原病疾患患者443例を後ろ向きに解析(Advances in Rheumatology (2019) 59:18)

・CMV antigenemia(CMV-Ag)を評価したのが70例.

　このうち, 24例(34.3%)でCMV-Agが陽性であった.

・全体でみると4.97%[3.1-7.4]

・24例の疾患は, SLEが13例, RA 2, MPA 2, GPA 2

　他, SSc, Overlap syn, 抗セントロメア抗体Syn, BD, 皮膚Lupusが1例

CMV-Ag陽性例の解析:

・入院理由は疾患活動性+感染が50%, 

　感染のみが36.5%, 疾患活動性のみが13.6%

・治療内容: 入院中のMax PSL dose 87.7±52.5mg/d

　1mg/kg/dを超える量は86.4%で投与

　mPSLパルスは50%

　免疫抑制療法が50%で使用

・CMV臓器障害は肺が45.5%, 血球減少が40.9%, GI 27.3% (ほぼCMV diseaseと言える？)

死亡例と生存例の比較

・有意差はないが, Ly数とPSL投与量は死亡リスク因子となる可能性.

単一施設の後向き解析. 自己免疫性疾患患者でCMV-Ag陽性となった43例をReview (Int J Rheum Dis. 2020;23:1534–1540.)

・背景疾患はPM/DMが25.6%, AAVが23.3%, RAが14.0%, SLEは7.0%

自己免疫性疾患患者で, CMV-Ag陽性の148例をReview (Mod Rheumatol (2013) 23:345–350)

・このうちCMV治療が行われなかった患者群で, CMV-Agがフォローされた106例を解析.

・CMV-Ag増加を, >10/10⁵PMNsの上昇と定義し, CMV-Agの増加とCMV disease発症の関連を評価した.

・フォローにおいてCMV-Agが増加したのは35例.

・CMV diseaseを発症したのはそのうち5例であり, CMV-Agが上昇しなかった71例からは発症例は無し. (CMV infection 106例中, CMV diseaseとなったのは5例.)

CMV-Ag上昇に関連する因子

・リンパ球減少, SLE, PM/DMは有意なリスク因子となる

・CYC pulseではリスク上昇は認めない.

以下DNAで評価した報告

自己免疫疾患でCMV-DNAを評価し, 陽性であった73例において, 死亡リスク因子を評価(韓国, 単一施設).

・陽性例の背景疾患は, 38.4%がSLE, 24.6%がRA, 16.4%が血管炎, 12.3%が炎症性筋炎

　他BD, AOSDが4.1%ずつ

・CMVによる臓器障害:(CMV infectionとdiseaseが混在)

　死亡例(26)の73.1%が症候性, 26.9%が無症候性

　生存例(47)の44.8%が症候性, 55.3%が無症候性

・特にCMV肺炎は有意な死亡リスク因子となる

・またCMV-DNA量は有意な死亡リスク因子となる: 死亡例では95500 vs 6700 copies/mL

・他の感染症の合併は強い死亡リスク因子

リウマチ性疾患で入院となった患者群で, 明らかなフォーカスがない発熱, 抗菌薬に反応しない肺炎, 咳嗽, 血球減少(特にLy, PLT)を認める患者でCMV-DNAを含めた評価を行う施設において, CMV-DNA陽性となった62例を解析.(Int J Rheum Dis. 2019 Apr;22(4):583-591.)

・背景はSLE, SS, 血管炎, PM/DMが主

CMV-DNAemiaが88.7%(55例)で認められ49例は抗ウイルス治療が施行.

・CMV肺炎は14例. 全例で治療を施行

　それ以外の症例は, 他に明らかな臓器障害は認められず.

　大半が発熱を契機に検査されている.

・DNAemiaの55例のうち, 42例がそのままPSLを継続　

　10例でmPSLパルスを施行. 3例はPSLを減量

・5wk後のCMV-DNA検査において, DNAの消失は予後良好因子.

・DNAemiaが持続している症例では100%が死亡.

mPSLパルスは5wk後のDNAemia改善については影響しないものの, DNAemia陰性化までの期間は伸びる

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自己免疫性疾患におけるCMV再活性化の報告では, 

主にSLE, AAV, DM/PM患者 ± RAで報告頻度が高い.

SLE患者では, EBVやCMVに対する特異的T細胞反応が健常人と比較して有意に低下しているとの報告があり(J Immunol Res. 2019 Feb 17;2019:4236503.), SLE患者ではCMVの再活性が生じやすい可能性がある.

SLE患者におけるCMV diseaseリスクを評価したSystematic reviewより, (Advances in Rheumatology (2019) 59:12) 

・CMV diseaseのリスク因子をまとめる

リスク因子	詳細
リンパ球減少	CMV肺炎患者の比較では, 600[100-400]/µL vs 1200[100-5700]と有意に低い. CD4+ T cell <390/µLは感度77.5%, 特異度 87.5%*. 一方で, CMV diseaseにおいて有意差なしとする報告もあり
CMV viral loads	Viral loadが多いほど, 発症リスクとなり得る. >1.75x104 copies/mLは感度85.9%, 特異度98.6%でCMV disease(肺炎)を示唆*
PSL	PSL使用量はCMV diseaseのリスク(32[4-100]mg/d vs 20[1-50]), (25.9±17.1mg/d vs 9.0±4.1) また, 最近3ヶ月の総投与量もリスク(2.8[0.1-9.0]g vs 1.8[0.1-4.6])
免疫抑制療法	1ヶ月以内のAZA使用, CsAやMMFの使用がリスクとなり得る
SLEの病型	SLEの罹患期間が長い(8[0.03-360]ヶ月 vs 3[0.25-156])

AAVにおけるCMV再活性化の報告

AAV患者における日和見感染症を国内の健康保険データベースを用いて評価

(Int J Rheum Dis. 2019 Nov;22(11):1978-1984.)

・AAVが診断され, 緩解導入療法が行われた患者で, さらに日和見感染症で入院となった症例を抽出

・2299例を抽出(MPA 44.1%, GPA 10.2%, EGPA 16.7%). 

　このうち日和見感染症は460例(20%)で認めた.

・最も多いものはCMV感染症で122例(6.5%)

　CMVはCMV diseaseか, CMV infectionかは不明

AAVにおける日和見感染症のリスク因子

・高齢者, ステロイド投与量, パルス療法はリスク因子

岡山大学において, 2006-2016年にAAVの寛解導入療法を行われた患者群を後ろ向きにフォローし, 3ヶ月以内のCMV infectionのリスクを評価した. (PLoS ONE 14(7): e0218705.(2019))

・この施設では, GC+CYC(CYCLOPS protocol)で寛解導入を行い

　2週間に1回のCMV antigenemiaを評価.

　>0, <5/50000 WBCsでは1週間毎フォローし,

　≥5/50000 WBCsで治療を開始.

・患者はMPA 57.7%, GPA 19.8%, EGPA 10.8%, MPO-ANCA陽性が81.1%

　mPSLパルスは35例(31.5%), CYC使用は79例で行われた

・111例中, 13例(11.7%)でCMV antigenemiaが陽性(CMV infection)

CMV antigenemia陽性のリスク因子

・GPA, 重症例のAAVはリスク因子となる(より積極的な免疫抑制を行うから？）

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大雑把にまとめると,

リスク: 

・SLE, AAV, DM/PMではCMV再活性化リスクが高い.

・寛解導入療法後や免疫抑制療法の強度を高めた後, ~3ヶ月程度の期間.

・リンパ球減少がある患者

評価するタイミングとしては:

・発熱や症状, 臓器障害がある場合にCMV-antigenemiaやDNAが評価されるパターンや, 

・寛解導入療法後にルーチンで評価する施設など様々である.

CMV活動生はAntigenemiaやDNA量に比例し, フォローにて増加してくる場合はCMV-infectionから, CMV-diseaseへの移行や死亡リスク因子となり得る

・他のリスク因子としては、リンパ球減少があるかもしれない.

・より致命的な臓器障害は肺炎

>> これより考えると,

・SLEやAAV, DM/PMで免疫抑制療法が強い場合は注意が必要: CYCやMMF, mPSLパルスなど. 

・ルーチンか, 有症状時チェックかはさらに患者毎で検討すべし.

治療は

・CMV-antigenemiaやDNA陽性の場合, 治療するかも要検討.

　予後の悪い肺炎の可能性がある場合は必ずカバーはした方が良い

・フォローでAntigenemiaやDNA量が増加傾向も注意. カバーが無難かもしれない

　初期評価時に高値ならばそれも考慮すべき.

・治療後, DNA量が低下するのは予後良好因子.

シクロホスファミド投与後の悪性腫瘍リスク

RA患者における報告 (Arthritis Rheum. 1995 Aug;38(8):1120-7.)

1968-1973年に経口CYCで治療されたRA患者119例と,年齢, 性別, 関節機能, 罹患期間を合わせたCYC非使用のRA患者119例で悪性腫瘍リスクを比較した報告.

・平均フォロー期間はCYC群で13.1年, 非CYC群で14.4年間.

・悪性腫瘍はそれぞれ37例で51件, 25例で26件診断. P<0.05

・膀胱癌がCYC群で9例(Controlでは0)

　皮膚癌が19例 vs 6例と有意にCYC群で多い

・CYCの投与期間が長いほど, 総投与量が多いほどリスクは上昇.

・長期的にリスクが上昇する.

AAVにおける報告

1973-1999年にGPAと診断された患者293例を2010年までフォローした結果(9.7年[0-36]), 73例で悪性腫瘍を発症

(Rheumatology 2015;54:1345-􏰀1350)

・このうち30例がnon-melanoma skin cancer(NMSCs)であり11例が膀胱癌

・膀胱癌SIR 3.6[2.5-5.2]

　NMSC SIR 4.0[2.7-5.7]

・他にMyeloid leukemiaもリスク上昇

時間経過/CYC投与量とリスク

・数年以上経過してリスクが上昇. また, CYCの投与量が多いほどリスク

・CYC非投与患者ではリスク上昇はない

1991-2013年に診断されたAAV患者の平均10年間フォローにおける悪性腫瘍リスクを評価

(ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY
Vol. 67, No. 12, December 2015, pp 3270–3278)

・AAV患者は138例. 診断が判明した患者では, GPAが79例, MPAが38例

・9.7年のフォローにおいて, 38例で85件の悪性腫瘍を診断.

・NMSCで有意にリスクが上昇する(SIR 4.23[2.76-6.19])

長期間のCYC使用でリスクは上昇

2000-2014年に治療されたAAV 323例において, 治療内容(CYC, RTX)と悪性腫瘍発症リスクを評価.

(Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1064-1069.)

・MPAが160例, GPAが109例, EGPAが54例

・平均5.6年のフォローにおいて, 33例, 45件の悪性腫瘍を診断

・NMSCのリスクは有意に上昇. SIR 4.58[2.96-6.76]

・他の悪性腫瘍リスクの上昇は認められない

治療内容とリスク

・CYC使用との関連が認められる.

・CYCを使用していない場合, RTXのみを使用している場合は悪性腫瘍リスクの上昇は認めない

CYCの総量が多いほど, リスクも上昇する

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・シクロホスファミドは長期的に皮膚癌(NMSC), 膀胱癌のリスクを上昇させる薬剤.

・そのリスクは長期使用, 総投与量に比例する.

・投与が終了してもリスクは残るため, 注意が必要.

・CanVasc consensus recommendation for the management AAV 2020 update.では, CYCで治療したAAVでは, 3-6ヶ月毎の尿検査を継続し, 新たに血尿が出現した場合で他の原因がない場合は膀胱癌精査を行うべきとの記載がある

(J Rheumatol

. 2020 Sep 15;jrheum.200721.

 doi: 10.3899/jrheum.200721.)

SLE患者のStrokeの画像的特徴

 NPSLEの一つの障害として脳梗塞があり, SLE患者ではStrokeを生じやすい.

SLE患者におけるStrokeでは, どの様な特徴があるのだろうか？

(The Journal of Rheumatology 2021;48:533–40)

香港のTuen Mun Hpで1997-2017年に診療した成人例のStroke患者をReview.

・SLEの診断がある患者(ACR基準を4項目以上満たす患者群)を抽出し,

・年齢, 性別, 時期を合わせた患者群をランダムに抽出した患者群をControl群として比較

・除外項目: 画像所見がない. 網膜動脈閉塞を診断. 脳静脈洞血栓症. SLE以外のリウマチ性疾患の既往. 血液疾患の既往

母集団: SLE 40例, 非SLE 120例

画像所見の比較

・SLE患者のStrokeでは,

　脳梗塞が9割と多く, ラクナではなく分水嶺, 多発性梗塞が多い.

　Extensive infarct: 広範囲の梗塞(分水嶺, 多発性, 広範囲)の頻度がSLE患者では7割と多い

・Strokeの予後も悪く, 全死亡リスクは37.5%, mRS 3-6が32.5%

・再発率も3割と高い

・SLEは脳梗塞予後不良因子となる

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SLEに合併する脳梗塞では, 再発性, 多発性, 分水嶺, 広い範囲の脳梗塞が多く,

神経予後や生命予後も悪い. 再発リスクも高いという特徴がある.

ICUにおける透析導入: 晩期導入 vs もっと晩期導入

 重症患者におけるAKIの透析タイミングの導入については、

・早期導入: 主にKDIGO 2-3以上での導入 と、

・晩期導入: 高K血症、肺水腫、アシドーシスなど腎不全による障害が出現してから導入 

する群で今までも多く比較され, 晩期導入群の方が透析使用率は低く, そして予後は変わらない結果が主であった。

参考: ICU患者における透析導入のタイミング

今回, AKIKI2 trialという,

晩期導入 vs もっと晩期導入群に割りつけ比較したRCTが発表

(Lancet 2021; 397: 1293–300)

AKIKI 2: ICU管理となった患者で, KDIGO stage 3を満たすAKI患者を対象としたOpen-label RCT.

・対象患者群をフォローし, >72hの乏尿(<0.3mL/kg/h, または<500mL/d), BUN>112mg/dL(, <140mg/dL)を満たす群を以下の2群に割り付け, 予後を比較した.

・Delayed群: 上記を満たした際に透析導入を行う

・More-delayed群: 緊急導入が必要な病態を認める(高K血症, 代謝性アシドーシス, 肺水腫), BUN≥140mg/dLのいずれかを認める際に導入する.

母集団データ

透析時のMore-Delayed群のパラメータ

・More-Delayed群における導入基準は, BUN ≥140mg/dLが59%と最多.

　高K血症が20%, 代謝性アシドーシスが13%, 肺水腫が10%, 他 13%

アウトカム

・RRT-free daysは両者で有意差なし

・More-delayed群で実際に導入したのは79%であり, およそ2割は導入が不要となる.

・28日死亡リスクは両者で同等だが,

　60日死亡リスクは多変量解析にて有意にMore-delayed群で高い

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・早期導入群と晩期導入群(主に肺水腫や電解質異常, アシドーシスを認めてから導入)を比較した報告では予後に差はなく, 基本的にAKIにおける透析導入はこれら指標を考えて決め, BUNについては指標としないことが推奨されてきた.

・今回, More-delayedとして、BUN≥140mg/dLを基準の1つとして導入した群では, RRT導入頻度は低下するものの, RRT-free daysは変わらず, さらに60日予後の増悪が認められた. 

(140とした理由はAKIKIで採用した112の25%増として設定)

ちなみに, いままでのRCTもいくつかはBUN>100, 112あたりをCutoffとし、晩期導入群の1指標としている.

・More-delayed群の6割がBUNを基準に導入されており, 晩期導入として肺水腫や電解質異常, アシドーシスがないからといってRRT導入を長く躊躇っていると、予後が悪くなる可能性があることが示された.

やはりBUNも気にしておくべきかもしれない

炎症性腸疾患と血管炎

 炎症性腸疾患(IBD)では血管炎の合併が一般人口と比較して多くなるとの報告がある.

どのようなタイプの血管炎が多いのだろうか？

Canadian Vasculitis research networkにおいて, IBDと血管炎を合併した32例をReviewした報告

(Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) 475–482)

・大型血管炎が13例. 高安動脈炎が12例, GCAが1例.

　IBDでは, CDが8例, UCが5例.

・AAVが8例. GPAが6例, EGPAが2例

・皮膚血管炎が5例,

・他は川崎病, IgA血管炎, PAN, CNS血管炎など.

・最も多いのが高安動脈炎(TAK)であった

この論文より, Literature reviewにてIBDと血管炎を合併した306例を解析.

・Literature reviewでも大型血管炎がおよそ半数を占める

・さらに92%が高安病. 8%がGCA

・UCとCDは半々で, 8割強が女性例.

・IBDが先行する例が7割

IBD+高安病症例とIBD-の高安病症例の比較

・IBD+高安病ではアジア人が7割と多い. また, 発症年齢が低い.

日本国内の14施設より, 470例のTAK症例を評価したところ, 潰瘍性大腸炎を合併した症例が30例(6.4%[4.3-9.0])

(ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 67, No. 8, August 2015, pp 2226–2232 )

・一般人口におけるUCの有病率は0.11%であり, 有意にTAK合併リスクが高いと言える

・HLA-B*52:01とIL12Bのrs6871626はUCとTAK双方に関与する遺伝子型であり, この頻度を調べたところ, 有意にHLA-B*52:01の頻度がUC患者で高く, さらにTAK合併例で多い.

・TAK+UC例で92.6%, UC単独例で50.7%. OR 12.14[2.96-107.23]

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