ANCA関連血管炎のステロイドフリー治療: Avacopan

Avacopanは経口投与可能なC5α受容体拮抗薬.

AAVではC5aやC5a受容体が血管壁の炎症に強く関連しており, C5a受容体阻害薬はAAVの治療に有用な可能性が示唆されてきた.

2017年にCLEAR trialでAAVに対するAvacopan vs PSLで比較した小規模RCTが発表されたが, Avacopan単独でPSLと同等の寛解維持効果が得られた報告であった.(J Am Soc Nephrol 28: 2756–2767, 2017)

今回N=330の規模のRCTが発表: ADVOCATE trial

ADVOCATE: 初発例, 再発例のGPA, MPA患者で, CYC(その後AZA), RTXで治療が適応となる患者群を対象.

(N Engl J Med 2021;384:599-609.)

・PR3-ANCA, MPO-ANCAが陽性となり, eGFR≥15mL/min/1.73m2, BVAS score ver.3において, 大項目1つ以上, 非大項目3つ以上, または腎の項目が2つ以上を満たす(血尿, 蛋白尿)群.

・除外項目は4wk以内に合計3g以上のIVグルココルチコイドを使用, PSL 10mg/d以上を6wk以上継続している群

・対称患者ではStudy前に使用していた免疫抑制療法は全て中止とした

　スクリーリニング期間にPSL ≤20mg/dまで減量し, 4wk以内に終了

・上記を満たす患者群をCYC, RTXを使用しつつ,

　Avacopan 30mg 1日2回内服群

　PSL経口投与, Tapering群に割り付け, 再燃リスクを比較

　　PSLは60mg/dで開始され, 20wkでOffまで減量する

・両群ともレスキューとしてステロイドパルス, 経口PSLを使用可能

CY, RTXレジメは

・IVCY 15mg/kg(最大1.2g)をDay 1, wk 2, 4, 7, 10, 13

　POCY 2mg/kg/d(最大200mg)を14wk

　RTX 375mg/m2/wkを4wk

・CY群では15wkから経口AZA 2mg/kg/dに切り替え継続

・RTXは追加投与なし

母集団

・PR3-ANCAとMPOは半々程度

・GPAとMPAも半々程度

・臓器障害は腎臓が8割, 肺が4割

・RTX治療が2/3

アウトカム

・26wkにおける寛解維持率は両者で有意差なし

・52wkではAvacopanで有意に良好: AD 12.5%[2.6-22.3]

・GTI(GC toxicity Index)はAvacopan群でより軽度となる

副作用頻度

・副作用にて薬剤中断したのはそれぞれ15.7%, 17.7%

・感染症はステロイドで多い印象

・肝障害は5.4%, 3.7%

関節リウマチでの病状の評価でPGAをなくしたら？

 関節リウマチの病勢の評価ではDAS28や、CDAI、SDAIなど用いることが多い.

これらは, 圧痛関節, 腫脹関節数(いずれも28箇所で評価), 炎症マーカー(ESRやCRP), そして患者さんの自己評価(PGA: patient global assessment. 10cmのメモリで評価. 10が最悪. DAS28では100mmで評価する)が含まれる(SDAIはCRP除く). 

これは自分の主観であるが, 実際RA診療をしていると, このPGAがなかなか下がってくれないことがよくある. 客観的に関節所見や炎症が改善していても, PGAが下がらない... 

実はRA以外の不調(変形性関節症や他疾患)があり, 純粋にRAのみの症状を評価するのが難しいことも原因としてあるのではないか, と思うのだが, このPGAはどの様に解釈したらよいのだろうか. というのはいつも悩む.

そんななか, このような報告がでた.

(Ann Rheum Dis. 2020 Oct 6;annrheumdis-2020-217171. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217171.)

Bioの効果を評価した, 2年以上フォローされ, XPによるアウトカムも評価されている11 RCTsのMeta-analysisにおいて, 患者のデータを評価.

・寛解の定義はACR/EULAR Boolean基準を用い;

　・圧痛関節28(TJC28)

　・腫脹関節28(SJC28)

　・CRP(1mg/dL)

　・PGA(patient global assessment: 0-10)

　の4項目で, 全てが≤1であることを

　(i)4V-remissionとし,

　(ii)上記+PGA>1で定義した4V-near-remission,

　(iii)PGAに関わらず, 他の3項目で≤1を達成した3V-remission,

　(iv)non-remission群(TJC, SJC, CRPのどれかが>1)に分類

・分類は6-12ヶ月の時点で行われた

・アウトカムは各群における, 2年間のフォローでのGRO(good radiographic outcome), GFO(good functional outcome)達成の頻度を比較した(ΔmTSS≤0.5, ΔHAQ-DI≤0などで定義)

アウトカム

・導入StudyはTNF-α阻害薬を評価したものが9と最も多い.

　N= 8114例で, 2322例は除外(29%). 主な除外理由は最終評価における画像所見が不明であったことが最多(71%)

・寛解基準を満たす割合は,

　4V-Rが23.0%[18.0-28.0], 4V-near-Rが18.9%[15.4-22.1]

　3V-Rは上記の合計.

　非寛解例は58.1%[52.0-64.1]

4V-Rと4V-near-RのGRO

・4V-Rと4V-near-RでΔmTSS≤0.5は同等.

・一方で非寛解例は4V-near-Rと比較してΔmTSS増悪リスクが上昇

・Cutoffを≤0とすると有意差はない

GFOの比較

・ΔHAQ-DIは4V-R群の方が良好となる

・患者の主観が入る評価のため, PGAの関連が強いと予測される

4V-Rと3V-R達成による各パラメータへの関連

・ΔmTSSについては双方とも同等といえるが

・ΔHAQ-DIはPGAを含んだ方がより関連性が高い

4Vから3Vに変更することで18.9%の患者で, さらなる治療の強化が不要となる.

その分 対症療法に重きを置くことで, よりGFOも改善が見込める可能性もある

COVID-19に対するTCZの大規模Study: RECOVERY

ここも参照 http://hospitalist-gim.blogspot.com/2021/01/covid-19tcz.html

 (DOI: 10.1101/2021.02.11.21249258)

RECOVERY: UKにおける数年人規模のRCT.

・COVID-19による入院症例(検査で証明, または臨床的に疑いが強い患者群)で, SpO2<92%, CRP≥7.5mg/dLを満たす群を対象.

・基礎疾患が主治医により, Studyに参加させることで不利益となるような病態の場合は除外. また小児例も除外

・通常治療に加えて, 

　TCZ 400mg~800mg vs Placebo群に割り付け, 予後を比較.

　12-24h後も改善ない場合はTCZの追加投与を行う.

・TCZはWt>90kgで800mg, 65-90kgで600mg, 40-65kgで400mg, ≤40kgで8mg/kgを使用.

・アウトカムは28日死亡率

母集団

・N=4116

・呼吸器サポート症例が半数強

・検査上SARS-Cov2が証明されたのが94%であった.

・ステロイドは8割で使用

アウトカム

・28日死亡率は有意にTCZで改善; ARR 4%, NNT 25

・気管挿管施行例も少ない(初期に呼吸器使用されていない例で).

現在までの報告のまとめ

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・酸素投与が必要な症例において, TCZは増悪の予防効果, 生存率の改善が見込めそうである

　炎症が亢進(CRPが上昇)している患者では特によいのかもしれない.

SARS-CoV2に対するmRNAワクチンのアナフィラキシーの頻度

 JAMAより, Reports of Anaphylaxis After Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines in the US—December 14, 2020-January 18, 2021 が発表

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776557?guestAccessKey=02bace70-31a0-4d1c-bf78-91f88c9cbc6c&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=021221

2020年12月14日～2021年1月18日に報告されたアナフィラキシーの頻度

・Pfizerワクチンが9943247件, Modernaが7581429件施行され, アナフィラキシーは合計66件

・頻度は100万あたり, 4.7件と2.5件

・女性が94-100%と多い.

・初回投与で54件, 2回目で出現したのが5件

・32%は以前にもアナフィラキシー歴あり(他のワクチン, 薬剤, ラテックス, ナッツ, クラゲ刺傷, 原因不明含め)

市中感染症とギランバレー症候群(GBS)のリスク

 GBSの前駆感染症ではCampylobacter jejuniによる腸炎や, 最近ではZikaウイルス, そしてCOVID-19後なども有名. ワクチン摂取後の発症もある.

免疫が惹起されて生じるため, それら以外の一般的な感染症もリスクとなることは重要.

(Neurology. 2021 Feb 9; 96(6): DOI: 10.1212/WNL.0000000000011342)

デンマークにおけるNational cohort:

1987-2016年に診断された初発のGBS症例全例と, 1:10でMatchさせたControl群において, 診断の60日以内の病院で診断された感染症(ER受診, または入院), 市中で処方された抗菌薬の頻度を比較した.

・さらに, Primary careにおいて, 感染症に関連した検査施行歴も評価.

・CRP測定やA群溶連菌抗原検査, 尿培養, 血液培養, マイコプラズマ肺炎検査, インフルエンザ, アデノウイルス検査など

・GBS症例は2414例, Control群は23909例を評価した.

アウトカム:

GBS OR	病院 感染症歴	市中 抗菌薬処方
全体	13.7[10.2-18.5]	3.5[3.0-4.1]
小児群	14.7[6.4-34.1]	3.2[1.7-5.9]
成人群	13.6[9.9-18.7]	3.5[3.0-4.1]
<50歳	13.6[8.4-22.0]	3.3[2.6-4.3]
≥50歳	13.8[9.5-20.2]	3.6[2.9-4.4]

・市中感染症歴や抗菌薬処方歴は有意なGBSのリスク因子となる

・GBS症例の4.3%で60日以内の病院診断の感染症歴(vs 0.3%)

　22.4%で市中における抗菌薬処方歴(vs 7.8%)がある.

・リスクは小児, 成人にかかわらず, 上昇

感染症のフォーカス

・下気道感染症, 消化管感染症, 上気道・耳感染症, 尿路感染症, 皮膚と様々な部位でリスクが上昇.

・敗血症もリスク因子.

感染後1ヶ月以内で最もリスクが高い.

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・以前, 市中感染症で入院した患者さんが, 入院中にGBSを発症した症例がありました.

　GBSといえば, 「数日の経過で増悪する下肢の痺れや疼痛 → 上行性の脱力で救急受診」というIllness scriptが強かったため, 「院内発症のGBS」という鑑別がすっぽり抜けていたことが思い出されます. 

　一般市中感染症を診療する立場では, このような経過もIllness scriptとして押さえておくとよいかもしれません.

50-75歳の患者群におけるスタチン投与のTime-To-Benefit（TTB）

 (JAMA Intern Med. 2021;181(2):179-185. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6084 )

TTB: time to benefitは, どの期間使用して, どの程度の効果が見込めるかという指標.

50-75歳の患者群に対するスタチン投与のTTB(time to benefit)を評価したMeta-analysis

・Primary preventionにおけるスタチンの8 RCTsを評価.

・N=65383, 男性66.3%

　平均年齢は55-69歳で, 平均フォロー期間は2-6年

アウトカム

・スタチンは, 2.5年間使用すると, 100人に1人のMACE減少(ARR 0.010)が期待できる

・1.3年間[1.0-1.7]の使用で100人に1人(ARR 0.005).

・0.8年間[0.5-1.0]の使用で500人に1人減少(ARR 0.002).

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さらに表からみると, 5~7年間で3-4
/100 といったところ.

この数値をどう捉えるかというのは答えは一つではないと思う.

患者さんの余命やら、他のリスクやら考えないといけないけど, 一つの指標として.

炎症性腸疾患における脊椎関節炎合併の有無を評価する質問票: DETAIL questions

炎症性腸疾患(IBD)と脊椎関節炎(SpA)はしばしば合併する.

日本国内のIBD 137例の解析では46例(33.6%)でSpAの症状が認められた

・32/46が男性例, UCが24/88, CDが22/49 (Mod Rheumatol, 2015; 25(3): 435–437)

IBDにおけるSpA合併を評価する6項目の質問: DETAIL questionというものがある.

1.原因がよくわからない指やつま先, 他の関節の腫脹や疼痛があったか？

2.ソーセージのように, 指や足指全体が腫脹したことがあるか？

3.踵に痛みが生じたことがあるか？

4.外傷に関連しない, 3ヶ月以上持続する背部痛があったか？

5.朝や安静時に認め, 動くと改善する腰痛があるか？

6.腰痛で夜間目が覚めることがあったか？

(J Rheumatol. 2021 Feb;48(2):179-187.)

418例のIBD患者を対象とし, DETAIL questionを評価. その後2週間以内に, 結果をBlindされたリウマチ膠原病医によりSpAの可能性を評価され, DETAIL questionの有用性を評価した報告.

・専門医により, 102例(24.4%)がSpAと診断.

　軸関節型が57%, 末梢関節単独型が43%

DETAIL questionのSpA合併に対する感度/特異度

Q	感度(%)	特異度(%)	LR+	LR-
関節腫脹, 疼痛	69.6[59.7-78.3]	67.7[62.2-72.8]	2.16[1.78-2.65]	0.45[0.33-0.61]
ソーセージ指	27.4[19-37.1]	89.2[85.2-92.4]	2.55[1.63-3.99]	0.81[0.72-092]
踵の痛み	45.1[35.2-55.2]	86.3[82.1-89.9]	3.31[2.33-4.71]	0.64[0.53-0.76]
3ヶ月以上背部痛	77.4[68.1-85.1]	73.4[68.1-78.2]	2.91[2.36-3.60]	0.31[0.21-0.44]
朝や安静時の腰痛	82.3[73.5-89.1]	67.7[62.2-72.8]	2.55[2.12-3.06]	0.26[0.17-0.40]
腰痛で夜起きる	54.9[44.7-64.7]	85.4[81.6-89.1]	3.77[2.74-5.19]	0.53[0.42-0.66]

　特異度が高いのは踵痛と夜間の腰痛

　感度が高いのは慢性背部痛と朝・安静時の腰痛

3つ以上満たせば,  検査後確率は80%以上でSpAを合併する