AIHA患者への輸血

70歳台男性. 3週間前より増悪する呼吸苦にて受診.

両側下肺に軽度湿性ラ音を聴取し, 下腿浮腫＋, 頸静脈拍動高も亢進.
胸部XPでは心拡大, 軽度両側肺水腫＋
LabではHb 4.6g/dL, またBilの上昇, LDH上昇を認めた.

既往歴に慢性リンパ球性白血病の既往があり, CLLを背景としたAIHAと診断した.


さて, AIHAの診療は進め, PSLを開始するのは当然ですが,
輸血はどうすべきか？



自己免疫性溶血性貧血(AIHA)患者では, 自己抗体の影響でクロスマッチで反応してしまい, その結果 不規則抗体(同種抗体)の判定が難しくなる.

輸血を繰り返すことで不規則抗体のリスクも上昇してしまうため, 輸血による溶血反応リスクも増加. 場合によっては急性溶血反応による腎障害や重症化する報告もある.

このことから, AIHA患者の輸血では十分に注意し, 必要最小限にとどめておくべきとの意見も多い. 若年者ではHb>5g/dL, 高齢者では>6g/dLを目標とするなどの意見もある.

一方, 組織への十分な酸素供給を行うため, 他の治療(免疫抑制など)の効果がでるまでは輸血をしっかり行うべきとの意見もある.(特に虚血性心疾患では利点の方が上回る)

(TRANSFUSION 2003;43:1503-1507. )

RBC輸血における適合検査
・適合検査は通常輸血の際に行われる検査で,
　患者血清のRBC抗体と輸血RBCが反応しないことを確かめるもの.
　輸血後の溶血反応を防ぐために必要である.
・最も重要な抗体は抗-A, B抗体だが, これは血液型を合わせることで対応する
・輸血に伴う溶血反応では, RBC同種抗体が関係する.
　同種抗体は以前の輸血や妊娠により生じることがあり, 抗原はRh, Kell, Kidd, Duffy系などのRBC抗原グループがある. 
・AIHA患者の32%で同種抗体が認められる報告があり, AIHA患者では同種抗体に注意が必要であるが, その検査が難しくなるのが問題.
・ちなみに不規則抗体とは, 抗A, B抗体以外の同種抗体全般を示す

AIHAは赤血球膜の抗原に反応する自己抗体が産生され, それにより溶血をきたす疾患
・自己抗体があると, 交差適合試験や不規則抗体検査が干渉を受け, 検査結果に支障をきたすことがある.
　>> AIHA患者では自己抗体と同種抗体双方を有する例もあり, その場合同種抗体の評価ができず, 輸血により溶血反応が増悪するリスクがあるため, 注意が必要.
・また自己抗体といっても溶血を呈さない無症候性のものもある(直接クームス陽性だが, 溶血はない症例など)
　この場合も輸血時の検査結果に支障をきたす.
・AIHA患者では自己抗体の影響を排除して, 輸血検査を行うことが重要.

温式AIHAにおける適合輸血の選択方法(自己抗体の排除法)
・希釈法: 患者血清を希釈(5倍など)させることで, 自己抗体量を減らし, 一方で同種抗体はそのまま残ることを期待して行う.
・吸着法(Absorption procedures): 患者のRBCから一部の自己抗体を溶離させ, そのRBCを用いて血清中の自己抗体を37度で吸着させることで自己抗体を除去する方法.
　wAIHAでは最も有用な方法であるが, 多くのRBCが必要なため, そもそも貧血の患者で採血量が増えてしまうことが問題.
　また, 3ヶ月以内に輸血している場合は吸着効率が低下する
　様々な同種血を利用し, 吸着させる方法もあるが一般的ではない
・表現系を一致させたRBCの輸血: 患者RBCの表現系を明らかにできれば, 同種抗体も予測可能
　例えばJk(a+)の血液(JkはKidd型の表現系)では抗JKa同種抗体は認めない.
　表現系にあったRBCを選択することで安全に輸血は可能
　ただし, 広い表現系を調べることが技術的, リソース的に難しい場合がある
　部分的な表現系(Rh, K, Jka抗原など)を評価, 合わせることも可能ではあるが, 当然のことながら評価したものしか合わせられない

冷式AIHAにおける適合輸血の選択方法
・Cold agglutinin syndromeでは, 自己抗体は37度では活性化していない一方, 同種抗体は37度で活性化しているため, 37度を維持しつつ適合試験を行うことが重要.
・37度を維持した検査ができない場合は, 吸着法を用いるが, wAIHAほどしっかりやらずとも問題ない.(通常3回のところを1-2回)
・CADではI抗原に対する抗体が多く, PAHではP抗原に対する抗体が主となるが, それら抗原陰性のRBCを選択することにあまり大きな臨床的優位点はない.(多少RBC寿命が伸びる報告はある)

Least Incompatible Unitsの選択
・”Least Incompatible units”はよく知られている言葉ではあるが定義が定まっているわけではない.
・吸着法などが確立される前, AIHAの輸血ではABO型を合わせた輸血でクロスマッチを行い, 最も反応が弱いものを選んでおり, それで”Least incompatible”を呼ばれていたのが由来
・現在の”Least incompatible”は, 前述のような同種抗体のチェックを行い, 適合する輸血を選択. その輸血でクロスマッチを行うと大体自己抗体により反応してしまうため, そのなかで最も反応が少ないものを選択している（この行為の特異性は不明）

AIHA患者でLeast-incompatible packed RBCsを1-5 U(320-400mL)投与した161例を, 輸血後7日間フォロー.
(Ann Lab Med 2015;35:436-444)
・Least-incompatible packed RBCsは患者の同種抗体に反応する抗原を持たないRBCのうちから, >10 unitsのABO適合輸血の反応をチェックし, 最も合うものを選択.
　加えて, 100例のDAT陰性, 自己抗体陰性だが, 同種抗体陽性例で, 1-5 Uの輸血を行なった患者
　さらに100例のDAT陰性, 自己抗体陰性例, 同種抗体陰性を対象群として評価

各群における輸血前後のHbの変化

・どの群でもHb上昇は同等

Bil, LDHの変化

・LDH, Bilの変化も同等. AIHA群において輸血後の溶血反応リスク上昇はない.

AIHA群における輸血による変化

・自己抗体タイプ(A), DAT種類(B), DAT強度(C,D), 初期のHb(E), PSL使用の有無(F)別のHb変化量（10mL RBCs/kgあたり）
・DATの強度別でもHb上昇量はどれも変わらない

----------------------
同種抗体の検査は4-6時間, 場合によってはもっとかかるため, 輸血の緊急度と溶血リスクを天秤にかけつつ決断せねばならない.
また適合輸血をセンターから取り寄せるとさらに時間がかかる.
今までに輸血歴や妊娠歴がない患者では同種抗体を有するリスクは下がるため, その点も考慮にいれるとよいかもしれない

簡易血糖測定器による髄液糖の評価 + α

以前, 尿検査試験紙による髄液や腹水の評価について記載した
参考 http://hospitalist-gim.blogspot.com/2014/10/blog-post_17.html

簡易血糖測定器による髄液糖の評価はどんなんだろうか, と長らく疑問に思っていたところ, 2019年2月に論文がでていることを教えていただいた.

血糖測定(Glucometer)による髄液糖の評価
(Eur J Emerg Med. 2019 Feb;26(1):41-46.)
・172例の髄液を前向きに評価. このうち細菌性髄膜炎は17例(9.9%)

初期の髄液検査結果

・乳酸はやはりよい(今回のエントリーには関係ない)

Glucometerと中央検査室検査による髄液糖/血糖比の差

・ばらつきはあるものの, 比<0.5となる例ではばらつきは少ない

簡易血糖測定器と中央検査室検査における髄液糖, 髄液糖/血糖比のカットオフと
細菌性髄膜炎に対する感度, 特異度

・感度, 特異度ともにほぼ同等といえる



＋αの部分
この論文の検索中に2017年に尿検査試験紙法の髄液細胞増多に対するMetaがでてました

髄液における尿検査試験紙法(白血球エステラーゼ)の診断能を評価したMeta-analysis
(Trop Med Int Health. 2017 Sep;22(9):1072-1080. )
・13 trials, N=2235での評価
・細胞数増多を≥10 WBC/µL ,またはCSF培養陽性としたとき, 
　尿検査試験紙法(+以上で陽性, -で陰性と判断)は
　CSFの細胞数増多に対する感度は92%[84-96], 特異度98%[94-99]

------------------------------
今の環境は検査でこまることはありませんが, 
その前の環境では夜間は髄液検査できません + 日中でも数時間かかるという感じでした.

あくまでも緊急避難てきな方法と捉えておきたいですが, 知っておくとどこかで役にたつかもしれません.

Af + ACS, PCI後の抗凝固療法＋抗血小板療法は？

AUGUSTUS trial: Af患者でACSを併発, もしくはPCIを施行され, P2Y₁₂阻害薬を使用する予定の患者を対象とした2x2 factorial design RCT.
(N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1509-1524.)
・患者は以下を満たす群を対象:
　18歳以上, Af患者で抗凝固療法の適応となる群, 最近のACS, PCI歴があり, P2Y₁₂阻害薬を6ヶ月以上使用予定
・除外項目は, 他の理由で抗凝固療法の適応となる群, 重度の腎障害, CABG予定, 凝固障害, 活動性出血, 薬剤の禁忌に当てはまる患者

上記患者群を
　ワーファリン(INR 2.0-3.0) vs アピキサバン(2.5-5.0mg bid)
　アスピリン(81mg) vs Placebo にそれぞれ割り付け, 
　出血リスクや血栓症リスクを比較した.
　　出血: 主要部位・臓器出血, Hb 2g/dL低下, MAP 2U以上の投与

母集団

アウトカム:

・塞栓・虚血リスクは両群で同等
・出血リスクは
　アピキサバン<ワーファリン
　アスピリン併用 > P2Y₁₂阻害薬単独

・もっとも出血リスクが低いのはアピキサバン＋P2Y12阻害薬のみの使用群.
　ワーファリンやアスピリンの併用は出血リスクをあげる

詳細なアウトカム

-------------------------------
Afで抗凝固療法適応があり, さらにACSやPCI後で抗血小板療法が必要な場合は,
抗凝固療法は可能ならばDOACとし, 
抗血小板薬はDAPTではなくP2Y12阻害薬のみとした方が出血リスクは低い.
虚血リスクは変わらない結果

悪性リンパ腫関連血球貪食症候群とsIL-2R/Ferritin比

血球貪食症候群は血液腫瘍や感染症, 自己免疫性疾患が原因となり,
治療のためには背景疾患の鑑別は重要.
特に悪性リンパ腫の鑑別は大事であるが, しばしば難しい.

悪性リンパ腫に関連した血球貪食症候群と, それ以外の鑑別において, sIL-2R/Ferritin比が有用な可能性がある.

日本国内からの報告:
悪性リンパ腫(11例)とそれ以外(10例)の血球貪食症候群におけるsIL-2R, フェリチンを評価
(Ann Hematol (2014) 93:821–826)
・リンパ腫以外の疾患に付随する血球貪食症候群 10例では,
　sIL-2R 4176±677 U/mL, フェリチン値 20462±9330 ng/mL
　sIL-2R/フェリチンは0.66±0.25
　原疾患はCMV, EBV, マラリア, AOSD, 肺炎など
・リンパ腫に伴う血球貪食症候群では,
　sIL-2R 13451±3611 U/mL, フェリチン値 2561±544 ng/mL
　sIL-2R/フェリチンは8.56±2.79 と有意に高い.
　リンパ腫は主にIVLが多い, ついでDLBCL

日本人患者のLiterature reviewにおけるsIL-2R/Ferritin比の評価
(Ann Hematol (2012) 91:63–71)

・リンパ腫関連(LAHS)と非リンパ腫関連症例の

　sIL-2R(B), Ferritin(D), sIL-2R/Ferritin比(F)の分布

　横線はsIL-2R 5000, Ferritin 3000, sIL-2R/Ferritin 2のライン

・sIL-2RとsIL-2R/Ferritin比で解析した分布

・カットオフはsIL-2R ≥5000 U/mL, sIL-2R/Ferritin比 ≥2
　双方満たす場合は43/45(96%)がLAHS
　双方満たさない場合は LAHSは3/38(7.9%) のみ

参考：このLiterature reviewの疾患
　Table 1がLAHS, Table 2が非LAHS

-------------------------------
血球貪食症候群ではフェリチンもsIL-2Rも上昇するが, その程度がリンパ腫によるものかどうかで異なる可能性がある.
比をとることでよりリンパ腫らしさを検討することが可能かもしれない.

(とはいえ、この間診療したIVLは IL-2R 4000程度, Ferritin 2000-10000程度だったのでこれには当てはまりませんでしたが...)　まあ参考まで。