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2021年8月31日火曜日

AAアミロイドーシス

高齢男性, 繰り返す消化管出血の精査において, 上部消化管に隆起性, 多発性の病変が認められた. その組織よりAAアミロイドが検出され, AAアミロイドーシスと診断された.

しかしながら, その背景にRAや自己免疫性疾患, 自己炎症性疾患, 感染症, 悪性腫瘍といったものが認められなかった.

CRPは通常<1.0mg/dLだが, 血清アミロイドA値は20-30mg/Lに持続的に上昇していた.


これは ”特発性” AA amyroidosisなのか?

この場合治療はどうすべきだろうか?


AAアミロイドーシス

・発展途上国ではAL Amyloidosisよりも多く認めるTypeで,
慢性炎症性疾患, 長期の感染症, AIDSなどに伴う.
 全国的にはSystemic amyloidosisの45%を占める.

・急性炎症反応物質である血清アミロイドA蛋白(SAA)が, 
切断, ミスフォールディング, 凝集の過程を経て,
 異常なβシート構造に変化したものがAAアミロイド線維

・アミロイド線維はグリコアミノグリカンや血清アミロイドPなど他の部位と結合し, 組織や臓器に沈着. 構造や機能を破壊する.

・SAAは通常3mg/L程度の濃度で血中に存在するが,
急性炎症期では2000mg/L以上に上昇する.

・持続性のSAAの過剰生産がAA amyloidosisに関連するが,
 慢性炎症がある患者の一部でのみ発症することを考慮すると
他の因子の関連も強いと考えられる.

(N Engl J Med 2007;356:2361-71.)


SAAには遺伝子多型があり, 
産生蛋白にはSAA1, SAA2, SAA4に大別される

・IL-1, IL-6, TNF-αなど炎症性サイトカインにより,  肝細胞にて合成される.

・AA amyloidosisではSAA1に由来するものが90%以上.

・SAA1遺伝子は4つのexonから構成されるが, 主な蛋白部分での一塩基多型(SNP)はexon3に存在する.

・exon3の多型はSAA1α(1.1), β(1.2), γ(1.3)があり, 
日本人ではSAA1γ(1.3)が危険因子とされる.
[SAA1α(Val52/Ala57), SAA1β(Ala52/Val57), SAA1γ(Ala52/Ala57)]

・一方でドイツからの報告では, SAA1αがAA amyloidosisに関連しており,
 人種差がある(Amyloid. 2015 Mar;22(1):1-7.)


ドイツからの報告:(Amyloid. 2015 Mar;22(1):1-7.)

・AA amyloidosis 71例中, FMFが34%, リウマチ性疾患が42%,
明らかな原因を認めない特発性が16%(11).

特発性では高齢者が多く, 全例で2x SAA1αを認めた.


 慢性リウマチ性疾患+AA amyloidosisでもSAA1αは高頻度.

・FMFや慢性炎症患者群において, 
Amyloidosis合併 vs 非合併を比較すると,


 SSA1αは有意なリスク因子となる


AA amyloidosisはどのような臨床的な特徴があるか?

症例Reviewをみてみる;


UKにおける374例のSystemic AA amyloidosisの解析

(N Engl J Med 2007;356:2361-71.)

・背景疾患の頻度; 慢性炎症性関節炎が60%
, 慢性感染症が15%, 周期性発熱疾患が9%
 

 他にCD, Castleman病など

・原因不明も6%である


患者群の基礎データ


・SAA濃度は28[0.7-1610]mg/L


 CRPは2.0[0.07-20.6]mg/dL


SAA値は予後や臓器障害の進行に関連する

・Whole-body amyloid burdenが低下する群では
SAA値の中央値は7mg/L

 横ばいの群では17mg/dL, 増悪する群では54mg/L

・SAA <10mg/Lとなった群の60%でアミロイド沈着は低下し,
生命予後も良好となる.

・腎機能が改善/横ばい/増悪で分類しても,
 SAA値は臓器障害の進行に関連する.

・SAA値は死亡リスク因子にもなるため,
 AA amyloidosisの診療ではSAA値を下げることが重要

死亡や臓器障害に関連する因子


日本国内のAA amyloidosis 199例を調査

(Intern Med 57: 3351-3355, 2018)

・2012年〜2014年の調査.

・背景疾患はRAが6割と多く, 11%が性質不明の炎症性疾患

臨床症状


・蛋白尿がおよそ半数で認められる. 腎障害は76.4%と高頻度.
・消化管症状が4割, 消化管出血も4.5%で認められる.
・他には心不全, 不整脈, 甲状腺機能低下症が臓器障害としてあり.

血液データ, 検査データ
・CRPは1台〜4台程度. SAA値は60[31-213]µg/mL (= mg/L)と幅あり. 


特発性のAA amyroidosisはどの程度あるか?

・Mount Sinaiにおける1997-2012年に診療したAA amyloidosis43例中,
 
RAが21%, CDが16%と多いが, 原因が不明なIdiopathicが21%認めた.

・他のCase reportsをみると,
特発性は0-29%で含まれる.

(MOUNT SINAI JOURNAL OF MEDICINE 79:749–756, 2012)


AA amyloidosisの治療

治療は大きく背景疾患の治療, アミロイドーシス自体への治療, 対症療法に分けられる
(Clinical Epidemiology 2014:6 369–377)

・背景疾患の治療: 悪性腫瘍, 感染症, 自己免疫疾患
・アミロイドーシス自体への対応: Tocilizumab, 
 ジメチルスルホキシド(DMSO, 内服薬剤としては国内に無し),
 エプロジセート(開発中止)
, ヘパリン, スタチン
・対症療法:
 起立性低血圧への対応
, 吸収不良への対応など

アミロイドーシス自体への治療は以下の要素がある
(MODERN RHEUMATOLOGY
2019, VOL. 29, NO. 2, 268–274)
・SAA産生を阻害するため: 
IL-6, TNF-α, IL-1の阻害や
JAK阻害薬,
免疫抑制療法, ステロイドを考慮
・沈着を障害するため: Eprodisate
・沈着したAmyloidを溶解させるため: 
Dimethyl sulfoxide
・ただし後者2つは国内では使用困難な状況.


このSAA産生を阻害するためのIL-6阻害, TNF-α阻害, IL-1阻害のうち,
もっとも効果が良好と考えられているのがIL-6の阻害.

・AA amyloidosis 43例におけるサイトカインを評価した報告では,
 IL-1の上昇は40%, IL-6の上昇が88%, TNF-αの上昇が41%で認められ,
 最も上昇する例が多かったのがIL-6であった.
 (MOUNT SINAI JOURNAL OF MEDICINE 79:749–756, 2012)

日本国内より, 42例のAA amyloidosis症例を後ろ向きに解析.
TCZ治療例22例と, TNF阻害薬治療例31例を比較した報告
(Mod Rheumatol, 2014; 24(1): 137–143)
・アウトカムは治療継続率, SAA値の変動, 腎機能
・背景疾患はRAが39例, JIAが2例, AOSDが1例

アウトカム: 
・5年間の治療継続率は
TCZで90.4%, TNF阻害薬で34.3%
p=0.0154
・SAA値はTCZで219から5.0へ低下

 TNF阻害薬群では143→38.1
・eGFRはTCZでやや上昇するが
TNF阻害薬群では低下.

日本国内の2012-2014年のSurveyより
AA amyloidosis 199例の治療内容
(Intern Med 57: 3351-3355, 2018)
・TCZが66例と多く, 有効率も95.5%と高い

 TNF阻害薬は27例. 

ヨーロッパにおいて, 治療的TCZトライアルが
行われた20例(このうち14例がAA amyloidosisの診断)の解析
(Clin Exp Rheumatol 2015; 33 (Suppl. 94): S46-S53.)
・SAA値はTCZ投与後10日以内に70→4mg/Lまで低下し
以後23ヶ月低値を維持.
・Amyroid沈着は
AA amyroidosis全例で改善〜安定
・TCZは8mg/kg q4wkを主に使用

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・AAアミロイドーシスは主に慢性炎症や悪性腫瘍を背景として生じるアミロイドーシスで, 腎障害や腎不全, 消化管障害を伴う.
・背景疾患が認められない, 不明な”特発性”も一定数存在する. 頻度はCohortにより差はある(~29%)

・治療は背景疾患の治療や対症療法が基本ではあるが,
 特にアミロイド自体への対応として, IL-6阻害薬は有用な可能性が高い.
 TNFα阻害薬よりも良好にSAAを低下させ得るため, 使用可能な患者では考慮する.
・SAA値はそのまま予後に関連するため, <10mg/Lを目標に可能な限り低下させることが重要.