VTEのリスク因子については こちらを参照
VTEの予防についてはこちら
DVTの診断についてはこちら
基本的な治療はヘパリン or LMWHで開始し, ワーファリンもしくは新規経口抗凝固薬(抗Xa因子阻害薬)を継続する.
新しい経口抗凝固薬 vs Warfarin
血栓症治療目的のRivaroxaban, dabigatran, ximelagatran, apixabanとWarfarinを比較した9 RCTsのMeta-analysis. BMJ 2012;345:e7498
VTEの再発については, どの薬剤ともWarfarinと同等の効果. 特に優れている訳ではない
Major bleeding risk
Rivaroxabanのみ有意に出血リスクは低い. 他の薬剤はWarfarinと同等
全死亡 risk
これもどの薬剤もwarfarinと同等で, 特に優れているものは無し.
Studyが限られており, 今後の結果に左右される可能性が高い.
Rivaroxabanの出血リスク軽減効果はNSAID, ASA非投与患者に限る JAMA Intern Med. 2014;174(6):947-953.
EINSTEIN DVT, PE trialにおいて, NSAID使用群, ASA使用別の出血リスクを評価.
EINSTEIN: DVT, PE患者に対するRivaroxaban vs Enoxaparin→Warfarin群の比較.
EINSTEIN-PEにおいてMajor bleeding riskの低下効果が示された.
EINSTEIN-PEにおいてMajor bleeding riskの低下効果が示された.
このStudyにおいて, NSAID, ASA使用の有無別で出血リスクを評価
NSAID, ASA使用別の各群の出血リスクの比較(Major)
NSAID, ASA使用(-)群ではMajor bleedingリスクは低下するが, 使用群では有意差は無い.
AMPLIFY trial: Apixaban vs Warfarin. N Engl J Med 2013;369:799-808.
VTE患者5395名のDB-RCT.
Apixaban 10mg bid 7日間 ⇒ 5mg bid 6ヶ月群 vs. LMWH→Warfarin群に割り付け, 治療効果, 再発を比較.
患者は≥18yの近位部DVT, PE患者.
活動性の出血や, 出血高リスク群は除外.
活動性の出血や, 出血高リスク群は除外.
アウトカム
ApixabanはWarfarinと同等の予防効果, 治療効果を示す. RR 0.84[0.60−1.18]
出血リスクはApixabanのほうが少ない.
Major bleeding RR 0.31[0.17-0.55], non-Major bleeding RR 0.48[0.38−0.60]
Hokusai-VTE trial: Edoxaban(リクシアナ®) vs Warfarin N Engl J Med 2013;369:1406-15.
急性VTE患者のDB-RCT. DVT 4921名, PE 3319名.
ヘパリンで治療開始した後に, Edoxaban 30-60mg/d vs Warfarinに割り付け, 3-12m継続.
Edoxabanは通常60mg/dだが, Wt<60kg, ClCr 30-50では30mg/d.
(日本国内の保険適応量は30mg/d, 整形術後予防のみの適応)
アウトカム
血栓治療, 予防効果はWarfarinと同等. RR 0.89[0.70−1.13]
出血リスクはNon-major bleedingのみEdoxabanで低リスクとなる
血栓治療, 予防効果はWarfarinと同等. RR 0.89[0.70−1.13]
出血リスクはNon-major bleedingのみEdoxabanで低リスクとなる
Major bleeding RR 0.84[0.59-1.21], Non-major bleeding RR 0.80[0.68-0.93]
VTE治療のレジメ間での比較
VTEの治療レジメ:
UFH or LMWH or Fondaparinux + Warfarin
LMWH + Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban, Apixabanf
LMWH単独治療群で比較.
UFH or LMWH or Fondaparinux + Warfarin
LMWH + Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban, Apixabanf
LMWH単独治療群で比較.
アウトカムはVTE再発リスク, Major bleedingリスク JAMA. 2014;312(11):1122-1135.
VTEの再発率は？
11個のProspective studyのMeta-analysis Arch Intern Med. 2010;170(19):1710-1716
一過性のリスク(+)の初回VTEの治療終了後の再発率を評価.
VTEは全て症候性.
治療終了後24mo以内のVTE再発率は3.3%[2.8-3.9]/pt-yr.
初回VTE時の一過性リスク別に評価すると,
Surgeryに伴うVTEでは再発率は0.7%[0-1.5]/pt-yr
Nonsurgical riskでは再発率は4.2%[2.8-5.6]/pt-yr
Nonsurgical riskでは再発率は4.2%[2.8-5.6]/pt-yr
Nonsurgical riskはSurgical riskよりも3.0倍[1.1-8.1]高リスク.
特にRisk factorが無い初回VTEの場合は, 再発率は7.4%[6.5-8.2]/pt-yr
Risk factorが明らかではないVTEの方が, 再発リスクは高い.
明らかではない = 不明な持続性のRiskがあるかもしれないこと意味しているのか？
外科手術後のVTEが最も再発が少ない. ついで手術以外のリスク因子.
明らかなリスク因子のないVTE(unprovoked VTE)が最も高リスクとなる.
抗凝固療法の期間は？
未だ規定された治療期間は無し.
治療期間固定 vs 下肢エコー評価結果を用いた調節での比較 (Ann Intern Med 2009;150:577-85)
(RCT, Open-label, 評価者のみBlind, N=538, 追跡99%, 33moフォロー)
(RCT, Open-label, 評価者のみBlind, N=538, 追跡99%, 33moフォロー)
DVT初発で, 悪性腫瘍, 寝たきり, 麻痺, CHF, AFなどは除外される
固定群; 発症~3mo治療し,
Secondary Thrombosisならば治療終了,
Unprovoked Thrombosisならばさらに3mo治療し, 終了
Secondary Thrombosisならば治療終了,
Unprovoked Thrombosisならばさらに3mo治療し, 終了
調節群; 発症~3mo治療し, エコー評価
⇒ 静脈再開通(+)ならばその時点で治療終了.
⇒ 開通(-)ならばSecondary; ~9mo, Unprovoked; ~21mo治療継続
(3,9,15,21moでさらにUS評価し, 再開通(+)の時点or 上記期間で終了)
⇒ 静脈再開通(+)ならばその時点で治療終了.
⇒ 開通(-)ならばSecondary; ~9mo, Unprovoked; ~21mo治療継続
(3,9,15,21moでさらにUS評価し, 再開通(+)の時点or 上記期間で終了)
アウトカム: エコー結果で調節したほうが再発リスクは低下する.
Outcome
|
固定
|
調節
|
HR
|
DVT再発
|
17.2%
|
11.9%
|
0.64[0.39-0.99]
|
Unprovoked DVT
|
0.61[0.36-1.02]
|
||
Secondary DVT
|
0.81[0.32-2.06]
|
出血合併症は少なく, 有意差無し
DVT再発率の累積
累積DVT発症率
|
固定
|
調節
|
~3mo
|
0.8%[0-1.8]
|
0.4%[0-1.1%]
|
~9mo
|
7.9%[4.7-11.2]
|
4.1%[1.7-6.5]
|
~15mo
|
11.0%[7.2-14.8]
|
6.4%[3.4-9.3]
|
~21mo
|
13.0%[8.9-17.0]
|
7.5%[4.4-10.7]
|
~33mo
|
17.8%[13.1-22.5]
|
12.3%[8.3-16.3%]
|
調節群での抗凝固療法の期間
Unprovoked
|
Secondary
|
|
+ 0mo
|
21.9%
|
33.0%
|
+ 3mo
|
31.6%
|
33.9%
|
+ 9mo
|
17.4%
|
33.0%
|
+ 15mo
|
8.4%
|
|
+ 21mo
|
20.6%
|
結局のところ, Warfarinは長期投与したほうが良いという結果となり, その指標としてはエコーは一つの手段となり得る.
抗凝固療法終了後の血栓症のリスク
DVT, PEに対するWarfarin終了後のPE再発リスク (平均治療期間6M, 平均フォロー期間54M, N=2052)
Fatal PE発症率 0.49[0.36-0.64]/100人年
Case-Fatality Rate 9.0%[6.8-11.8]
Risk Factor
高齢者; HR 2.12[1.60-2.81]
Idiopathic; HR 3.07[1.52-6.21]
Idiopathic; HR 3.07[1.52-6.21]
他, 性別, 治療期間, DVT or PEはRiskとはならない (Ann Intern Med. 2007;147:766-774.)
7つのProspective studyのMeta. (N=2554) BMJ 2011;342:d813
初回VTE患者を27.1±19.6moフォロー(治療終了後からフォロー).
再発Risk(%)
| 男性 | 女性 | 男性 (Unprovoked) | 女性 (Unprovoked)ホルモン含む | 女性 (Unprovoked)ホルモン含まず | |
| 1yr | 9.5[7.9-11.4] | 5.3[4.1-6.7] | 10.4[8.6-12.8] | 5.6[4.3-7.3] | 6.7[4.9-9.2] |
| 2yr | 14.1[11.9-16.6] | 7.9[6.4-9.8] | 15.8[13.2-18.8] | 8.3[6.6-10.5] | 10.6[8.1-13.8] |
| 3yr | 19.7[16.5-23.4] | 9.1[7.3-11.3] | 22.5[18.8-27.0] | 9.1[7.2-11.6] | 10.6[8.1-13.8] |
| 5yr | 36.3[28.7-45.9] | 11.1[8.6-14.4] | 43.1[33.8-55.1] | 11.5[8.7-15.2] | 12.2[9.3-16.2] |
Unprovoked VTEでは, 再発Riskは男性>女性 (HR2.2[1.7-2.8])
Provoked VTEでは再発Riskは男性=女性 (HR1.2[0.6-2.4])
特発性DVTの治療終了後の再発Risk CMAJ 2008;179:417-26
患肢のHyperpigmentation, Edema, Redness
D-dimer >=250µg/L (Warfarin中)
BMI >=30kg/m2
65歳以上
D-dimer >=250µg/L (Warfarin中)
BMI >=30kg/m2
65歳以上
女性の場合, 上記Risk 0-1ならばDVT再発 1.6%/y[0.3-4.6]
Risk >=2ならばDVT再発 14.1%/y[10.9-17.3]
Risk >=2ならばDVT再発 14.1%/y[10.9-17.3]
男性では当てはまらず
女性患者のDVT再発予測因子 (Unprovoked DVT)
Low Risk; 0-1項目を満たす, High Risk; >=2項目を満たす
Model
|
SN
|
SP
|
NPV
|
DVT再発Risk /year
|
|
Low Risk
|
High Risk
|
||||
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2 65歳以上 |
89%
|
37%
|
97%
|
1.6%
|
7.9%
|
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2 D-dimer >=250mcg/L |
88%
|
38%
|
97%
|
2.3%
|
10.4%
|
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
65歳以上
D-dimer >=250mcg/L |
88%
|
57%
|
98%
|
1.6%
|
14.1%
|
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2 D-dimer >=250mcg/L Secondary VTEの既往アリ |
76%
|
65%
|
96%
|
2.9%
|
14.8%
|
Hyperpigmentation, Edema, Redness
BMI >=30kg/m2
65歳以上
D-dimer >=250mcg/L
Secondary VTEの既往アリ
|
88%
|
56%
|
98%
|
1.7%
|
13.8%
|
男性患者のDVT再発予測因子 (Unprovoked DVT)
Low Risk; 0-1項目を満たす, High Risk; >=2項目を満たす
Model
|
SN
|
SP
|
NPV
|
DVT再発Risk /year
|
|
Low Risk
|
High Risk
|
||||
Hyperpigmentation, Edema, Redness
抗リン脂質抗体(+)
Hg >=17g/dL |
65%
|
63%
|
98%
|
3.7%
|
18.8%
|
Hyperpigmentation, Edema, Redness
抗リン脂質抗体(+)
Hg >=17g/dL
< 60歳
BMI <26kg/m2 |
91%
|
42%
|
96%
|
3.4%
|
19.9%
|
年齢はUnprovoked VTEの再発リスクとはならない
694名のUnprovoked VTE患者のProspective study. Medicine 2009;88: 366-370
ホルモン療法, 膠原病, 先天性凝固障害は除外.
抗凝固薬終了後40moフォローし, 再発率を評価.
抗凝固療法は7mo±2.5程度.
抗凝固薬終了後40moフォローし, 再発率を評価.
抗凝固療法は7mo±2.5程度.
Outcome;
全体の再発率は22%.
発症時年齢 10歳上昇毎の再発HR0.94[0.82-1.08]と有意差なし.
発症時年齢 10歳上昇毎の再発HR0.94[0.82-1.08]と有意差なし.
47yr未満と比較すると, 47-61y群では再発HR1.25[0.78-2.01], >61y群では再発HR0.931[0.56-1.53]であり, 年齢はリスク因子とはならなかった.
D−dimer値でDVT再発予測
Warfarin終了後3wk-2moにD-dimerを測定. その結果によりDVT再発Riskを評価したReview
Ann Intern Med 2008;149:481-90: Review
VTEは特発性, 抗凝固療法は最低3mo以上継続し, 終了
N=1888 の内, 48.0%がD-dimer陽性
D-dimer(+)群では, 8.9%[5.8-11.9]/pt-yr
D-dimer(-)群では, 3.5%[2.7-4.3]/pt-yr の再発率
D-dimer(-)群では, 3.5%[2.7-4.3]/pt-yr の再発率
Incidence rate ratio 2.20[1.65-2.94]
治療終了時のD-dimer値と再発リスク(%/yr) JAMA. 2011;305(13):1336-1345
抗凝固薬投与 → ASAに変更, 継続というやり方もありかもしれない.
WARFASA trial N Engl J Med 2012;366:1959-67.
初回のunprovoked VTE患者402名のDB-RCT.
全患者で6-18moのワーファリン投与され, 終了後にアスピリン 100mg/d vs Placeboに割り付け, 2yr比較.
アウトカム:全患者で6-18moのワーファリン投与され, 終了後にアスピリン 100mg/d vs Placeboに割り付け, 2yr比較.
VTE再発率は6.6% vs 11.2%と有意にASA群で低い. NNT=20前後(24ヶ月で)
PEは有意差なく, DVTを有意に低下させる. 出血リスクは増加させない.
PEは有意差なく, DVTを有意に低下させる. 出血リスクは増加させない.
ASPIRE trial; 初回のunprovoked VTEで抗凝固療法を終了した822名 N Engl J Med 2012;367:1979-87.
ワーファリンは3-12mo使用し治療. その後アスピリン100mg/d vs Placeboに割り付け4年間継続. (別の理由でアスピリン適応となる群は除外)
Outcome;
|
Outcome |
Placebo |
Aspirin |
HR |
|
VTE再発 |
6.5%/y |
4.8%/y |
0.74[0.52-1.05] |
|
DVTのみ |
3.8%/y |
3.3%/y |
0.86[0.56-1.33] |
|
PEのみ |
2.7%/y |
1.5%/y |
0.57[0.32-1.02] |
|
Major Vascular event |
8.0%/y |
5.2%/y |
0.66[0.48-0.92] |
|
出血 |
0.6%/y |
1.1%/y |
1.73[0.72-4.11] |
WARFASAとASPIREのまとめ:
DVTに対するカテーテル治療
2005-2010年に近位部DVTで治療した90618例のCohort. JAMA Intern Med. 2014;174(9):1494-1501.
その内 3649例でCDT(Catheter-directd thrombolysis)と抗凝固療法が施行された.
CDT + 抗凝固療法施行群 3649例と, Propensity-score matchedで抽出した抗凝固療法単独の3649例で予後を比較.
死亡率は両者有意差なし. 出血や輸血リスクはCDT群で高い.
CaVenT study; 腸骨〜大腿静脈DVT患者209名のOpen-label RCT Lancet 2012; 379: 31–38
通常の抗凝固療法 vs + カテーテル下でのt-PA局注療法で比較.
DVT発症後21日以内の18-75歳 201名を対象.
24m後のPost-thrombotic syndromeを評価.
24m後のPost-thrombotic syndromeを評価.
Catheter-directed therapy;
膝窩静脈より穿刺し, 20mg alteplaseを500mlのNSに溶解し, 0.01mg/kg/hr で最大96時間投与. 最大投与量は20mg/24hr.
膝窩静脈より穿刺し, 20mg alteplaseを500mlのNSに溶解し, 0.01mg/kg/hr で最大96時間投与. 最大投与量は20mg/24hr.
Outcome
24mのPTSのRR 14.4%[0.2-27.9] NNT 7[4-502].
出血はCDTで20例. Major bleedingは3例, 臨床上重要な出血が5例.
出血はCDTで20例. Major bleedingは3例, 臨床上重要な出血が5例.