Journal of the American Society of Nephrology 1998;
Kidney International 2001;60:804-17
Am Fam Physician 2003;67:2527-34
血尿, 蛋白尿(+)患者の腎生検中, 1%で認められる
急性腎不全患者における腎生検では15%で認める所見.
間質性腎炎の原因は大きく5つに分類
Drug hypersensitivity reactions; Abxで有名. 最も多い原因.
Infection
Immune-mediated diseases
Glomerular disease
Idiopathic
薬剤自体による沈着や, 免疫複合体による障害が主な原因.
急性腎不全患者における腎生検では15%で認める所見.
間質性腎炎の原因は大きく5つに分類
Drug hypersensitivity reactions; Abxで有名. 最も多い原因.
Infection
Immune-mediated diseases
Glomerular disease
Idiopathic
薬剤自体による沈着や, 免疫複合体による障害が主な原因.
薬剤性AIN
原因薬剤として有名なのは
ペニシリン, セファロスポリン, Sulfonamide, NSAID
原因薬剤一覧;
原因薬剤として有名なのは
ペニシリン, セファロスポリン, Sulfonamide, NSAID
原因薬剤一覧;
β-lactam
|
Methicilllin, Ampicillin
Penicillin, Oxacillin, Nafcillin, Cephalosporins |
利尿薬
|
thiazides, furosemide
chlorthalidone, triamterene
|
その他のAbx
|
Sulfonamides, Rifampin
polymyxin, ethambutol,
tetracycline, vancomycin
erythromycin, ciprofloxacin
acyclorvir, indinavir
alpha-interferon
|
その他
|
diphenylhydantoin, cimetidine
sulfinpyrazone, allopurinol
aspirin, carbamazepine
phenindione, clofibrate
phenylpropanolamine, aldomet
phenobarbital, azathioprine
diazepam, captopril
|
NSAIDs
|
fenoprofen, indomethacin
naproxen, ibuprofen,
tolmetin, diflunisal
piroxicam, ketoprofen
diclofenac
|
Kidney International 2001;60:804-17
薬剤歴は詳細に聞くことが必要.
NSAIDは市販薬にもあり, 薬剤として認識していない可能性がある
NSAID中止でAINは改善するが, 他の種類のNSAID使用にて再発するため, 患者教育が重要.
NSAIDは市販薬にもあり, 薬剤として認識していない可能性がある
NSAID中止でAINは改善するが, 他の種類のNSAID使用にて再発するため, 患者教育が重要.
感染症によるAIN
様々な感染症でAINを来しうるが, 近年, 抗生剤が使用しやすい世の中となってからは, 感染症によるAINは減少傾向にある.
細菌性
|
Streptococci, Staphylococci
Diptheria, Brucella
Legionella, Campylobacter,
Yersinia. |
その他
|
Toxoplasma, Mycoplasma,
Mycobacterium,
Rickettsia, Leishmania,
Syphilis, leptospirosis
|
ウイルス
|
CMV, EBV
Hantavirus, HCV, HSV
HIV, rubeola, Mumpus, Polyoma viurs
|
自己免疫疾患によるAIN
全身性, 腎の自己免疫疾患によるAIN
有名なのはSLEであるが, その場合糸球体も侵される.
腎移植後の拒絶反応, 糸球体腎炎, リンパ増殖性疾患, 壊死性血管炎, Plasma cell dyscrasia での報告例.
他にはSarcoidosis, Sjogren症候群, Cryoglobulinemia, PBC, Tubulointersitial nephritis-uveitis syndromeなどで合併する.
有名なのはSLEであるが, その場合糸球体も侵される.
腎移植後の拒絶反応, 糸球体腎炎, リンパ増殖性疾患, 壊死性血管炎, Plasma cell dyscrasia での報告例.
他にはSarcoidosis, Sjogren症候群, Cryoglobulinemia, PBC, Tubulointersitial nephritis-uveitis syndromeなどで合併する.
AINの経過
古典的には, 原因(薬剤,感染など)暴露2-3wk後に出現する腎不全で, 発熱, 皮疹, 好酸球増多, 好酸球尿を認める.
上記特徴があればAINを強く疑わせるが, かといって, 上記特徴が無い場合はAINを否定できない.
発熱, 皮疹, 好酸球増多の3つ揃うのは30%のみとの報告もある. β-lactamによるAINでは揃うことが多い
暴露～発症期間は, 薬剤暴露後10-20dでの発症以外にも, すでに感作されている場合は2-3dで発症することもある.
一方, NSAIDでは服用開始後mo-yrの単位で発症することもある
上記特徴があればAINを強く疑わせるが, かといって, 上記特徴が無い場合はAINを否定できない.
発熱, 皮疹, 好酸球増多の3つ揃うのは30%のみとの報告もある. β-lactamによるAINでは揃うことが多い
暴露～発症期間は, 薬剤暴露後10-20dでの発症以外にも, すでに感作されている場合は2-3dで発症することもある.
一方, NSAIDでは服用開始後mo-yrの単位で発症することもある
薬剤性AINでは様々な症状を呈する
NSAIDによるAINでは, 80%がネフローゼ様の蛋白尿を伴う
また, 発熱, 皮疹, 好酸球増多は少ない.
慢性腎不全 + AIN
慢性腎不全にも合併し得る.
その場合, 腎機能増悪以外の症状が認められないことがある
慢性的な間質の線維化, 尿細管基底膜の肥厚があると, 尿中WBCが増加しない場合もある.
NSAIDによるAINでは, 80%がネフローゼ様の蛋白尿を伴う
また, 発熱, 皮疹, 好酸球増多は少ない.
慢性腎不全 + AIN
慢性腎不全にも合併し得る.
その場合, 腎機能増悪以外の症状が認められないことがある
慢性的な間質の線維化, 尿細管基底膜の肥厚があると, 尿中WBCが増加しない場合もある.
薬剤性が70%であった
全AIN
|
薬剤AIN
|
その他AIN
|
|
年齢*
|
58[43-70.5]
|
62[48-71]
|
49.5[37.5-59]
|
男性例
|
48%
|
52%
|
39%
|
皮疹*
|
17%
|
22%
|
3%
|
発熱
|
17%
|
20%
|
8%
|
乏尿
|
14%
|
17%
|
8%
|
WBC上昇
|
29%
|
29%
|
26%
|
Eo上昇*
|
18%
|
23%
|
6%
|
発熱, 皮疹, Eo上昇*
|
7%
|
10%
|
0
|
膿尿
|
47%
|
47%
|
45%
|
血尿
|
30%
|
34%
|
21%
|
尿中Eo上昇
|
34%
|
38%
|
15%
|
蛋白尿
|
92%
|
91%
|
95%
|
WBC円柱
|
3%
|
4%
|
06.
|
全AIN
|
薬剤AIN
|
その他AIN
|
|
基礎Cre(mg/dL)
|
1.1[0.9-1.3]
|
1.1[0.9-1.2]
|
1.1[1-1.6]
|
生検時Cre
|
3.5[2.4-5.7]
|
3.8[2.6-5.9]
|
2.7[1.7-4.3]
|
ピークCre
|
3.8[2.8〜6.7]
|
4.3[3.1-7.5]
|
2.9[2.1-4.9]
|
透析
|
22%
|
24%
|
16%
|
ステロイド治療
|
86%
|
87%
|
84%
|
ステロイド期間
|
7.5w[4~16]
|
5w[3-8]
|
24w[10-52]
|
開始量(PSL)
|
60mg[40-60]
|
60mg[40-60]
|
55mg[20-60]
|
6M以内の改善
|
|||
寛解
|
47%
|
46%
|
52%
|
部分的
|
38%
|
42%
|
30%
|
改善なし
|
14%
|
12%
|
18%
|
改善までの期間(wk)
|
12[8−24]
|
12[8-21]
|
12[4-24]
|
6Mでのアウトカム
|
|||
正常
|
54%
|
53%
|
55%
|
CKD増悪
|
42%
|
40%
|
45%
|
ESRD
|
4%
|
7%
|
0
|
AINの原因頻度
原因
|
|||
薬剤性
|
71%
|
感染症
|
4%
|
抗生剤
|
35%
|
細菌性
|
2%
|
PPI
|
10%
|
ウイルス性
|
1%
|
NSAID
|
7%
|
真菌性
|
1%
|
他
|
8%
|
||
多剤
|
11%
|
その他
|
4%
|
Reactive interstitial nepritis
|
2%
|
||
自己免疫疾患
|
20%
|
悪性腫瘍
|
2%
|
サルコイドーシス
|
9%
|
CVID
|
1%
|
シェーグレン
|
4%
|
||
TINU症候群
|
2%
|
不明
|
1%
|
MCTD
|
2%
|
||
Sweet症候群
|
1%
|
感染症ではEnterococcus, E coli, adenovirus, candida
腫瘍ではCLL, Mantle cell lymphoma
TINU: Tubulointerstitial nephritis and uveitis
CVID: Common variable immunodeficiency
腫瘍ではCLL, Mantle cell lymphoma
TINU: Tubulointerstitial nephritis and uveitis
CVID: Common variable immunodeficiency
原因薬剤の内訳
薬剤
|
|||
抗生剤
|
49%
|
NSAIDs
|
11%
|
ペニシリン
|
20%
|
イブプロフェン
|
5%
|
キノロン
|
14%
|
Nabumetone
|
1%
|
セファロスポリン
|
5%
|
サリチル酸
|
1%
|
バンコマイシン
|
4%
|
セレコキシブ
|
1%
|
Sulfonamide
|
2%
|
Rofecoxib
|
1%
|
リファンピン
|
2%
|
NSAID複数併用
|
1%
|
イミペネム
|
2%
|
||
他
|
11%
|
||
PPIs
|
14%
|
アロプリノール
|
2%
|
オメプラゾール
|
12%
|
シメチジン
|
1%
|
Esomeprazole
|
1%
|
Creatine supplement
|
1%
|
Rabeprazole
|
1%
|
Hydrochlorothiazide
|
2%
|
リシノプリル
|
1%
|
||
併用
|
15%
|
メサラミン
|
1%
|
Abxと他
|
10%
|
Oimesartan
|
1%
|
他薬剤併用
|
5%
|
レナリドミド
|
1%
|
Risedronate
|
1%
|
AINの検査
特異的な検査は無く, Gold standardは腎生検となる.
AINが疑わしく, 薬剤や原因治療をしても改善しない場合, 腎生検が推奨される.
また, AINか否か判断できず, 原因薬剤が中止できない場合も腎生検の適応.
Evidenceは無いが, Cre, BUNの上昇はAKIと比較して緩徐 (腎毒性の薬剤, SepsisによるAKI)
尿検査所見
尿検査ではU-WBC, WBC-cast.
RBCは認められるが, RBC-castは非常に稀.
好酸球増多や, 尿中好酸球(>1%)は診断に有用な所見.
尿中好酸球はSn 40%, Sp 72%, PPV 30%でAINの診断に有用.
検査はWright’s stainとHansel’s stainがあるが, 後者の方が有用
他に尿中好酸球(+)となる疾患は, Prostatitis, 急速進行性糸球体腎炎, Renal atheroembolic disease, 膀胱癌.
尿蛋白の程度は様々だが, 大半が<1g/24hr. NSAIDによるAINの様に, 糸球体障害も合併すると, 蛋白尿は増悪する.
NSAIDによるAINでは70-80%がNephrotic syndrome.
他にはRifampicinによるAINで多い.
AINが疑わしく, 薬剤や原因治療をしても改善しない場合, 腎生検が推奨される.
また, AINか否か判断できず, 原因薬剤が中止できない場合も腎生検の適応.
Evidenceは無いが, Cre, BUNの上昇はAKIと比較して緩徐 (腎毒性の薬剤, SepsisによるAKI)
尿検査所見
尿検査ではU-WBC, WBC-cast.
RBCは認められるが, RBC-castは非常に稀.
好酸球増多や, 尿中好酸球(>1%)は診断に有用な所見.
尿中好酸球はSn 40%, Sp 72%, PPV 30%でAINの診断に有用.
検査はWright’s stainとHansel’s stainがあるが, 後者の方が有用
他に尿中好酸球(+)となる疾患は, Prostatitis, 急速進行性糸球体腎炎, Renal atheroembolic disease, 膀胱癌.
尿蛋白の程度は様々だが, 大半が<1g/24hr. NSAIDによるAINの様に, 糸球体障害も合併すると, 蛋白尿は増悪する.
NSAIDによるAINでは70-80%がNephrotic syndrome.
他にはRifampicinによるAINで多い.
Oliguriaの頻度は印象的には<20%と少ないが, 50%に及ぶとの報告もある.
血尿はMacroscopicであることが多いが, RBC円柱は稀.
一方で, WBCはWBC castを伴うことが多い.
腎不全は成人例で50%, 小児例で15%, 乏尿は50%.
腎障害(+)中, 33%で透析を必要とする. (Methicillin-induced AIN)
Rashは25%, 発熱は80%. 関節炎は稀. 好酸球は500-5000/mcLの範囲.
血尿はMacroscopicであることが多いが, RBC円柱は稀.
一方で, WBCはWBC castを伴うことが多い.
腎不全は成人例で50%, 小児例で15%, 乏尿は50%.
腎障害(+)中, 33%で透析を必要とする. (Methicillin-induced AIN)
Rashは25%, 発熱は80%. 関節炎は稀. 好酸球は500-5000/mcLの範囲.
Kidney International 2001;60:804-17
生検で診断したAIN 21例の尿所見 Am J Kidney Dis. 2012;60(2):330-331
peak Cre値は1.4-14.6mg/dL [4.7±3.3]
蛋白尿は90.4%で陽性であり, 0.29-12.1g/24h [1.36±2.65]
尿沈渣所見では,
WBC陽性 57.1%, RBC陽性 47.6%, 尿細管上皮陽性 14.2%
RBC円柱は28.5%と稀ではなかった..
peak Cre値は1.4-14.6mg/dL [4.7±3.3]
蛋白尿は90.4%で陽性であり, 0.29-12.1g/24h [1.36±2.65]
尿沈渣所見では,
WBC陽性 57.1%, RBC陽性 47.6%, 尿細管上皮陽性 14.2%
RBC円柱は28.5%と稀ではなかった..
腎生検結果と尿中好酸球を評価し, 関連を評価したRetrospective study Clin J Am Soc Nephrol 8: 1857–1862, 2013.
566例の腎生検のうち, 133例がAINであった.
そのうち91例で尿中Eoを評価 (薬剤性が80%)
AIN群の年齢は56.0±16.7歳, 男性51.6%, Cre値は1.12mg/dL[0.5-3.9], Peak Cre 6.64mg/dL[1.2-22.8], 蛋白尿 95%, 1.58g/24h [0.07-10.25]
薬剤性のうち抗生剤が42.9%, NSAID 11%, PPI 7.7%
AINの63/91(69%)が尿中Eo陰性(<1%)
腎生検結果と尿中好酸球 AIN以外にも様々な疾患で尿中Eoは上昇する.
ATNでも上昇するため, ATNとAINの鑑別にはならない
566例の腎生検のうち, 133例がAINであった.
そのうち91例で尿中Eoを評価 (薬剤性が80%)
AIN群の年齢は56.0±16.7歳, 男性51.6%, Cre値は1.12mg/dL[0.5-3.9], Peak Cre 6.64mg/dL[1.2-22.8], 蛋白尿 95%, 1.58g/24h [0.07-10.25]
薬剤性のうち抗生剤が42.9%, NSAID 11%, PPI 7.7%
AINの63/91(69%)が尿中Eo陰性(<1%)
腎生検結果と尿中好酸球 AIN以外にも様々な疾患で尿中Eoは上昇する.
ATNでも上昇するため, ATNとAINの鑑別にはならない
尿中好酸球のAINに対する感度, 特異度
AIN vs 他
|
感度
|
特異度
|
LR+
|
LR(-)
|
U-Eo>1%
|
30.8%[22.2-40.9]
|
68.2%[63.7-72.2]
|
0.97
|
1.01
|
U-Eo>5%
|
19.8%[12.9-29.1]
|
91.2%[88.3-93.4]
|
2.3
|
0.9
|
薬剤AIN vs 他
|
感度
|
特異度
|
LR+
|
LR(-)
|
U-Eo>1%
|
35.6%[25.6-47.1]
|
68.2%[63.9-72.2]
|
1.1
|
0.9
|
U-Eo>5%
|
23.3%[15.1-34.2]
|
91.2%[88.3-93.4]
|
2.6
|
0.8
|
AIN vs ATN
|
感度
|
特異度
|
LR+
|
LR(-)
|
U-Eo>1%
|
30.8%[22.2-40.9]
|
71.0[59.4-80.4]
|
1.06
|
0.97
|
U-Eo>5%
|
19.8%[12.9-29.1]
|
91.3%[82.3-96.0]
|
2.3
|
0.9
|
薬剤AIN vs ATN
|
感度
|
特異度
|
LR+
|
LR(-)
|
U-Eo>1%
|
35.6%[25.6-47.1]
|
71.0%[59.4-80.4]
|
1.2
|
0.9
|
U-Eo>5%
|
23.3%[15.1-34.2]
|
91.3%[82.3-96.0]
|
2.7
|
0.8
|
5%を超えるならばそれなりに価値があるが, 1%程度では評価するだけ無駄という結果.
Gaシンチ
国内では間質性腎炎の評価にGaシンチがよく行われる.
厚生労働省の間質性腎炎指針にも明記されているが, 引用文献が書いていない！
唯一, 急性腎不全患者における, 急性尿細管壊死と急性間質性腎炎の鑑別にGaシンチが有用とのStudyはある(Sn100%, Sp84%). Clin Nephrol 1985; 24:84-7.
腎盂腎炎, 間質性腎炎, ループス腎炎で取り込み増加との報告もあり, 結局のところ, AINの確定も除外もできない.
炎症性 vs 非炎症性の腎障害 との鑑別有用との解釈が正しい.
病理所見
間質への炎症性細胞浸潤を認める
びまん性, 局所性の浸潤パターンをとる.
炎症性細胞はT-cell, Monocyte, Plasma cell, Eosinophilが混在.
びまん性, 局所性の浸潤パターンをとる.
炎症性細胞はT-cell, Monocyte, Plasma cell, Eosinophilが混在.
薬剤性AINではGranulomaを形成することもある.
Immunofluorescence染色は通常陰性.
尿細管基底膜はIgG, IgM染色でLiner, granularに染まることも.
Immunofluorescence染色は通常陰性.
尿細管基底膜はIgG, IgM染色でLiner, granularに染まることも.
診断フローチャート. Am Fam Physician 2003;67:2527-34
基本的に経過観察で改善無い場合には生検を考慮
生検が困難な場合はGaシンチ, 超音波検査にて炎症性かどうかを評価する
生検が困難な場合はGaシンチ, 超音波検査にて炎症性かどうかを評価する
Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int. 2014 sep.3
臨床所見は両者でさほど差はないが, 高齢者では薬剤性が87%と多い(vs 64%)。
反対に自己免疫性、感染性は少ない傾向となる
また、原因薬剤も高齢者ではPPIが20%と多い(vs 9%)
PPIによるAINと抗生剤によるAINを比較すると,
PPIによるAINではより発熱、皮疹を認める割合が少ない傾向にあった.
PPIによるAINではPPI投与期間は10−800日と様々 (BMJ 2010;341:c4412)Case control studyでは, PPIのCurrent userのAIN発症率は12/10万人年.
高齢者ほど発症頻度も高い傾向にある Kidney International (2014) 86, 837–844
AINの治療
基本は支持療法.
原因薬剤の中止, 感染症の治療.
原因が除去されれば数週の単位で改善する. 平均1.5ヶ月(薬剤性).
薬剤中止でも改善しない場合, 腎不全の進行が急速な場合, 自己免疫性が関与している場合, 生検でびまん性の障害を認める場合は薬剤治療が必要となる
薬剤性のAINでは, 免疫抑制療法前に腎生検をすべき
→ 診断の確定, 治療前の評価目的
線維化が強い場合は薬剤の効果が期待できない.
PSL 1mg/kg/dから開始されるのが多い.
また, AINに対する薬剤治療では殆どRCTが無い.
原因薬剤の中止, 感染症の治療.
原因が除去されれば数週の単位で改善する. 平均1.5ヶ月(薬剤性).
薬剤中止でも改善しない場合, 腎不全の進行が急速な場合, 自己免疫性が関与している場合, 生検でびまん性の障害を認める場合は薬剤治療が必要となる
薬剤性のAINでは, 免疫抑制療法前に腎生検をすべき
→ 診断の確定, 治療前の評価目的
線維化が強い場合は薬剤の効果が期待できない.
PSL 1mg/kg/dから開始されるのが多い.
また, AINに対する薬剤治療では殆どRCTが無い.