(Lancet Infect Dis 2007;7:814-22)
血球貪食食群とは
NK cell, 細胞傷害性T cellの異常･消失
→免疫抑制機能が低下 → 多臓器障害, Mφの活性化･増殖 → 網内系での血球貪食増加
→ 汎血球減少, 肝脾腫大, リンパ腫大 を来す病態
Primary(Genetic) と Secondary(Reactive)の2つ
Primaryの中でも遺伝子異常は40%にしか認めず, 発症年齢も全年齢にわたるため, 分類は難しい
一般的にPrimaryの方が重症
Primary(Genetic) HLH
家族性血球貪食性リンパ組織球症
30000-50000出生に1例, < 1歳に70-80%が発症し, 致死的
免疫欠乏性
Chediak-Higashi Syndrome
Griscelli syndrome
X-linked lymphoproliferative syndrome
Severe combined immunodeficiency
Lysinuric protein intolerance
Hermansky-Pudlac syndrome
Secondary(Reactive) HLH
感染症起因性
Virus-associated; ヘルペス(HSV, VZV, CMV, EBV, HHV6,8), HIV, Adenovirus, 肝炎ウイルス, パルボ, Influenza
その他; 細菌(Mycobacteria, spirochaetes含む), 寄生虫(Leishmania donovani), 真菌
悪性腫瘍性
リンパ組織球性(リンパ腫)
Mφ Activation syndrome(自己免疫性)
ウイルス由来が70%を占め, 致死率は52%
中でもEBVによるものは74%を占め, 死亡率73%と高い.
遺伝性(家族性)血球貪食症候群
以下の遺伝子異常が報告されている.
FHL2と3が半数以上を占める.
(Clinical and Experimental Immunology 2011;163:271–283) (Blood. 2005;105: 3442-3448)
日本国内のHemophagocytic Lymphohistiocytosis. (Int J Hematol. 2007;86:58-65.)
2001-2005年に診断されたHLH 799例中, 567例で原因を評価.
年齢分布と原因の頻度
原因は, EBV関連が最多. 次いで他の感染症, 悪性腫瘍, 自己免疫.
年齢と原因の関連性
EBV関連は若年で特に多い. 他の感染症も若年で多いが, どの年代でも生じ得る.
高齢者ではB cell(IVL)やT/NK-cellリンパ腫に伴うものが多い.
家族性は若年性のみ.
Peking Union Medical College Hospital(中国)で1997-2012年に診断されたHLH 103例の解析 (Medicine 2014;93: 100–105)
男性54例, 女性49例とほぼ同等. 平均年齢39.2±17.7歳[16-78歳].
原因は血液腫瘍が47.6%で最多. 次いで感染症 23.3%, 自己免疫疾患 13.6%, 原因不明が24例であった.
症状, 所見, 血液検査所見
脾腫は80%, 肝腫大は65%で認められる
血球減少ではPLT低下, WBC低下が多く, 貧血は6割程度.
WBC低下では好中球減少が76/80で認められる.
LDH上昇はほぼ全例. TG上昇も多い.
Mayo clinicからHLH64例の解析 (Mayo Clin Proc. 2014;89(4):484-492)
この解析でも悪性腫瘍によるものが約半数ある.
日本国内では感染症によるものが半数で、さらにその半分がEBV.
中国や海外では悪性腫瘍、特にリンパ腫に伴うものが多く, 原因頻度が異なる.
臨床症状のまとめ
症状
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%
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発熱
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70-100%
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脾腫
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70-100%
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肝腫大
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40-95%
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リンパ節腫大
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15-50%
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皮疹
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5-65%
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神経障害
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25-50%
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検査所見
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%
|
貧血
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90-100%
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PLT減少
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80-100%
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WBC減少
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60-90%
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高TG血症
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60-70%
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低Fibrinogenemia
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65-85%
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高Transaminaze血症
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35-90%
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高Bil
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35-75%
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高LDH
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45-55%
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高Ferritin
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55-70%
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診断ガイドライン
分子レベルでの診断
PRF mutation, SAP mutation, MUNC13-4 mutations
以下の8つから5つ以上を満たす
発熱
脾腫
血球減少; 2系統以上 (Hg =<9g/dL, Plt<1000,00, Neu<1000)
高TG血症(TG>=265mg/dL) and/or 低フィブリノゲン(=< 150mg/dL)
血球貪食増 @骨髄, 脾臓, リンパ節 and 悪性腫瘍(-)
NK cellの細胞傷害作用低下, 消失
高フェリチン血症(>=500ng/mL)
可溶性CD25(IL-2Rα Chain>=2400IU/mL)
末梢血, 骨髄の細胞優位性 (Int J Hematol 2000;72:1-11)
細胞分布の差により, ある程度HLHの原因が分かる.
A; bl-LGL, Mature LGL優位.
→ HLH全体の36%を占め, 主な原因はEBV感染症.
B; Promonocytoid cell優位.
→ 全体の15.4%を占め, 新生児HSV, AdenovirusによるHLH
C; Mature LGL優位.
→ 全体の10%を占め, FHLに多い分布
D; Hemophagocyteが優位で, 非特異的パターン. 43.6%を占める.
*bl; blast, LGL; Large Granular Lymphocyte
HLHとsIL-2R (Blood 1995;86:4706-4707)
HPSではsIL-2Rは上昇する.
日本国内において, 74例のHemophagocytic lymphohistiocytosis(成人3例, 他小児)のsIL-2Rを評価.
sIL-2Rは465-93500 U/mL.
sIL-2R ≥10000 or NOTで分けると,高値群が有意に予後不良.
HLHの治療
診断ガイドラインを満たさなくても, 治療は開始
治療による死亡率の改善効果は高い
診断が付けば, 遺伝子検索, 原因検索を行なう
Rareな疾患である為, 治療のRCTは皆無
治療コンセプトは; 炎症抑制, 細胞増殖の抑制 (免疫抑制剤, 免疫調整剤, 細胞傷害作用)
小児, 成人, 背景疾患, 重症度によっても異なる
EBVによる血球貪食症候群以外ならば, 原疾患の治療により60-70%が改善を示す
化学療法, 移植
デキサメサゾン, シクロスポリン, エトポシド → 重症例(EBV, 家族性)に使用される
骨髄移植 → 遺伝性, 重症例, 再発例に適応 (予後改善効果が示されている NNT 2)
Monoclonal抗体(リツキシマブ, Daclizumab) → 自己免疫性, 悪性腫瘍由来へ使用
FHL, EBV-HLHでは, 初期治療はDexamethasone, VP-16(Etoposide)が基本.
(Int J Hematol 2000;72:1-11)
反応が悪い場合, 再発した場合は上記+CsAを長期間投与.
上記でも効果乏しい場合は化学療法を.
CHOP, ACOPP, ABVD regimenが推奨される.
骨髄移植, 血漿交換も選択肢となる.
エトポシドは60-100mg/m2を5日間投与し, 3wk休薬.(Int J Hematol. 2013 Sep;98(3):375-7.)
リンパ腫に伴う血球貪食症候群では, リツキシマブとエトポシド 100mg/body程度を, 上記レジメに従わず投与しても有効である可能性がある(今宿先生談)
EBVによるNK cellリンパ腫+HPS患者の治療の報告
自己免疫性疾患に合併するHLHでは, FHL, EBV-HLHと別に考える必要があり(予後が良いこと, 治療が異なること) (Int J Hematol 2000;72:1-11)
治療は原疾患の治療が優先される
ステロイドパルス, Cyclophosphamide, Cyclosporin A投与も推奨されるが, Etoposideは必要なし.
Cyclosporin Aは3mg/kg/d div for 1wk, その後 6mg/kg/d, ステロイド, MTXも併用することが推奨される.