中枢神経の血管炎

中枢神経の血管炎には原発性のPACNS(Primary angiitis of the CNS)と全身性疾患に合併する二次性がある.

続発性の原疾患としては, 以下のようなものがある; (Frontiers in Bioscience 2004;9:946-55)

Group	疾患
Giant cell arteritis	側頭動脈炎, Takayasu病 Overlap with Wegener肉芽腫
Necrotizing Forms of Vasculitis	Wegener肉芽腫 Churg-Strauss syndrome Polyarteritis nodosa
Hypersensitivity Forms of Vasculitis	薬剤性, 毒素性
Collagen Vascular Disorders	SLE, RA, PN, Sjogren’s Syndrome
感染症	Syphilitic Bacterial(Chlamydia pneumoniae) Fungal Viral(VZV, CMV, HCV, HIV)
Lymphomaによるもの
全身疾患によるもの	Sarcoidosis, Behcet’s disease

・感染症によるCNS Vasculitis

　Viral; VZV, HIV, HCV, CMV, Parvovirus B19　

　Bacterial; 梅毒, Borrelia burgdorferi, 結核, Mycoplasma pneumoniae,
　Bartonella henselae, Rickettisia spp　

　Fungal; Aspergillosis, Mucormycosis, Coccidioidomycosis, Candidosis　

　Parasitic; Cysticercosis　

・全身性血管炎

　AAV, Behcet病, Polyarteritis nodosa, 
Henoch-Schonlein purpura, Kawasaki病, Giant-cell arteritis, 高安病など

　Wegener肉芽種の7-11%, CSSの1-8%でCNS症状あり

　Behcet病では5.3-14.3%でCNS症状(+)

・他の膠原病による血管炎

　SLE, RA, Sjogren症候群, 皮膚筋炎, MCTD

・薬剤性CNS Vasculitis

　Allopurinol, Ephedrine, sympathomimetrics, Cocaine, Amphetamine
Heroin, Antibiotics　

・悪性腫瘍性CNS Vasculitis

　Hodgkin’s lymphoma, Non-HL, Leukaemia, Lung Cancer　

・その他

　Cogan’s syndrome, Inflammatory bowel disease, Urticarial hypocomplementaemic vasculitis

(Lancet 2012; 380: 767–77)

105名のCNS vasculitisの解析による原疾患の内訳. (QJM 2005;98:643-54)

・PN 17名, PACNS 12名, MPA 11名,
 EGPA 11名, GPA 20名, Adult Henoch Schonlein purpura 14名, SLE 15名, Cutaneous vasculitis 4名

原発性のCNS血管炎(PACNS)

(Lancet 2012; 380: 767–77)(Current Rheumatology Reports (2018) 20: 37)

・<50yrの脳血管障害の原因の3-5%を占める. 

・罹患率は2.4/100万人年と非常に稀.

　男女差は無く, 平均年齢は50歳. 50%が37-59歳で発症する.

小血管〜中血管炎が主体.

・組織形は肉芽種性, リンパ球性, 壊死性血管炎.


・肉芽腫性血管炎が最も多く, 58%を占める.

・リンパ球浸潤による血管炎は28%. 特に小児例や, 血管造影で所見(-)例でこのタイプが多い.

・壊死性血管炎は14%で, PNに類似した組織形.

PACNSの経過や症状は様々

・急性発症〜CNS症状を認めない無症候性まである

・頭痛を伴う頻度が高い(>50%)が, Thunderclap headacheとなることは稀であり, 認める場合はRCVSをより疑う.

(RCVSとその鑑別についてはこちらを参照)

・神経局所症状も多い症状であるが, それ単独で生じることは少なく, 
原因不明の頭痛や意識障害などと併存することが一般的.

・体重減少や寝汗, 発熱, 皮疹など全身症状を伴うことは少ない

　
認める場合は全身疾患に合併するCNS血管炎やCNS障害を考慮する

・CNS vasculitisの4%で腫瘤性病変(+).

・Cerebral amyloid angiopathyは29%

・頭蓋内出血は11-12%

以下の場合はCNS血管炎を鑑別に挙げる

・複数の血管支配領域の脳梗塞や, CSFの炎症徴候を伴う脳梗塞

・脳卒中のリスク因子を有さない, 若年患者の脳梗塞

・感染症や悪性疾患が認められない慢性経過の髄膜炎

・無菌性髄膜炎の既往や, 認知機能障害を伴う慢性経過の頭痛

・原因不明の局所性, およびびまん性の神経機能障害

血管造影 and/or 脳生検にて診断したPACNS 101名の解析
(Ann Neurol 2007;62:442-51)

・PCNSVの年間発症率は2.4[0.3-4.4]/1000000

・診断時の年齢は47yr[17-84], 約半数が37-59yrに診断されている.


　発症から診断までの時間は0.1yr, 75%が半年以上かかっている.

症状	頻度	症状	頻度	症状	頻度
頭痛	63%	視覚障害	42%	対麻痺, 四肢麻痺	7%
認知障害	50%	視野障害	21%	Parkinsonism, 錐体外路症状	1%
片麻痺	44%	複視	16%	Prominent constitutional symptom	9%
持続性の神経障害 or Stroke	40%	Blurred vision	11%	発熱	9%
構音障害	28%	一側性の視覚障害,  一過性黒内障	1%	嘔気, 嘔吐	25%
TIA	28%	乳頭浮腫	5%	めまい, 回転性めまい	9%
失調運動	19%	頭蓋内出血	8%	構音障害	15%
痙攣	16%	健忘	9%	片側性の痺れ	13%

・血液検査; 
 ESR亢進は少なく, ESR>30mm/hrとなったのは19/85(22.4%)


　RF, ANA, 抗カルジオリピン抗体はほぼ99%で陰性を示す.


　ANCA, 補体, HIV, Lupus anticoagulantも通常陰性を示す.

・CSF所見;

CSF所見
平均WBC数	5(0-535) cell/ml
Leu >5	49.3%
Prot濃度	72(15-1034) mg/dL
Prot >45mg/dL	72.6%

・血管造影; 血管造影にて血管炎と診断できたのは90.5%

・MRI所見; 異常を認めたのは97%. 最も多い異常は梗塞巣で53%を占める


　このうち, 多発性脳梗塞が85%(両側性83%, 皮質, 皮質下に分布63%)

・造影MRIで造影効果を認めたのは33%程度のみ.

・脳生検の感度は53-63%.

この報告における, 血管造影異常群と組織生検診断群で分けた解析(Lancet 2012; 380: 767–77)

・血管造影で異常あり
　⇒ 中血管の病変あり

・血管造影で異常なく, 
生検にて診断
　⇒ 小血管, 毛細血管の病変.

・その違いで症状も異なると
考えられる

Mayo clinicで1983-2011年に診断された163例(Medicine 94(21):e738)

・105例が血管造影、58例が生検により診断.

症状/所見
頭痛	59.5%	複視	14%
認知障害	54%	霧視, 視力低下	11%
片麻痺	40.5%	片眼の症状, 一過性黒内障	1.2%
神経症状, 脳卒中	40.5%	視神経乳頭浮腫	4.3%
失語	24.5%	頭蓋内出血	9.8%
TIA	25.8%	健忘症	6.1%
失調	19%	対麻痺, 四肢麻痺	4.9%
痙攣	20.2%	パーキンソン症状, 錐体外路徴候	0.6%
視覚症状	37.4%	全身症状*	9.2%
視野障害	18.4%	発熱	9.8%

* 倦怠感, 関節痛, 食欲低下, 体重減少のうち1つ以上

・CSF所見

・画像所見

PACNSの治療

(Current Rheumatology Reports (2018) 20: 37)(Lancet 2012; 380: 767–77)

基本はステロイド療法

・Prednisone 1mg/kg, または60mg/dで開始し, 数ヶ月かけて減量.

　平均投与期間は10カ月. ¾が=<19mo治療.

・PSLにて反応乏しければ以下の併用を考慮.

　Cyclophosphamide 150mg/d(2mg/kg/d), 平均10mo投与の併用,


　Cyclophosphamide pulse(0.75g/m2/m 6mo)は連日内服よりも安全

・Azathioprine 100-150mg/d(1-2mg/kg/d), MTX 20-25mg/wk, Mycophenolate mofetil 1-2g/dによる寛解維持も有用


通常PSL+CYによる治療を行い, 
それでもうまくゆかない場合はPACNSの診断を再考した上で
RTXやMMFを試す.

・疾患活動性の評価方法も課題.

　MRI所見はそう頻回には施行が難しい. 
また, 血管狭窄所見はしばしば残存するため, 病勢フォローには向かない. 

　
CSF所見のフォローは侵襲があるし, その妥当性は不明確

・抗CD20療法(Rituximab)はANCA関連血管炎に伴うCNS血管炎に対して, CYと同等に有用な可能性が示唆されているが, PACNSでは不明確 (J Clin Rheumatol. 2021 Mar 1;27(2):64-72.)

・Mayo clinicで診断されたPCNSV 163例のうち,
16例でMMFが使用され, 良好な疾患活動性の抑制が得られた (Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2015) 55–59 )

・TNF阻害薬も有用との報告もある

(Medicine 94(21):e738)

中枢神経リンパ腫におけるCSFマーカーについて

中枢神経リンパ腫(CNS lymphoma: 以下CNSL)の診断は難しい.

Gold standardは脳生検であるが, そのハードルは高く, 髄液検査で異常細胞が検出されればよいものの, その細胞診の感度は<50%程度に過ぎない.

また, 髄液量も10.5ml以上採取することが推奨されるため, 意識していないと検体が足りないということも多々ある.

他には髄液のFCM, TCR遺伝子再配列, IgHの評価が有用である.

CNSLの診断に有用な髄液マーカーにはどのようなものがあるだろうか？

国内より, 複数のCSFマーカーを使用したCNS lymphomaの診断能を評価した報告

(Cancer Medicine. 2020;9:4114–4125.)

・髄液中のマーカーでは, CXCL-13, IL-10, β2-MG, sIL-2Rの組み合わせはCNS lymphomaの診断に有用であるとの結論.

・コマーシャルベースで考慮するならば,
 IL-10, β2-MG, sIL-2Rの組み合わせであるが,
 CXCL-13がどれも含まれており, そこが難点.

2018年のSystematic reviewより, 髄液マーカーのカットオフや分布, 感度特異度を評価したものをまとめる. (British Journal of Haematology, 2018, 182, 384–403)

髄液中IL-10

・IL-10は悪性リンパ腫細胞や腫瘍内に浸潤しているMφからも産生, 分泌されている.

	対象群	Cutoff	CNS L群の中央, 平均値	SN	SP
Mabray (2016)	転移性腫瘍, Glioma, 脱髄性病態	>21.77pg/mL	557.5pg/mL(167.5-947.5)	62.8%	95.5%
Nguyen-Them(2016)	Glioma, Ependymoma, Medulloblastoma, 転移, 神経炎症性疾患	>4pg/mL	-	88.6%	88.9%
Song(2016)	NHL, 中枢神経炎症性疾患, 感染症, 脱髄性疾患, 他の脳腫瘍	>8.2pg/mL	74.7pg/mL(<5.0-1000)	95.5%	96.1%
Sasagawa(2015)	Glioblastoma, Astrocytoma, Glioma, Ependymoma, 転移, 他腫瘍, MSなど	>3pg/mL	28pg/mL(≤2-4100)	94.7%	100%
Rubenstein(2013)	神経炎症性疾患, 原発性脳腫瘍, 転移	>16.15pg/mL	*別記載	65.4%	92.6%
Rubenstein(2013) HIV陰性群	神経炎症性疾患, 原発性脳腫瘍, 転移	>23pg/mL	*別記載	64%	94%
Sasayama(2012)	他のCNS腫瘍, CNS炎症	9.5pg/mL	27pg/mL(<2-1610) 42pg/mL(5-118)	71%	100%

・各病態ごとのIL-10値の分布

患者群 疾患	IL-10	対象群 疾患	IL-10
PCNSL 新規診断(43)	282.9±113pg/mL	神経炎症性疾患(71)	5.6±2.3
SCNSL 新規診断(43)	57±37pg/mL	原発性脳腫瘍(8)	10.9±5.6
PCNSL 再発例(17)	1663±483pg/mL	脳転移性腫瘍(12)	5.3±1.5
SCNSL 再発例(13)	302±126pg/mL	CNS外の感染症, 腫瘍(46)	3.6±1.4

・CNSLでは大きくIL-10は上昇する. 一方で炎症性の病態でのIL-10の上昇は乏しい.

髄液中IL-6とIL-10/IL-6比

	対象群	Cutoff	CNS L群の中央, 平均値	SN	SP
Song(2016)	NHL, 中枢神経炎症性疾患, 感染症, 脱髄性疾患, 他の脳腫瘍	>5.1pg/mL	5.2pg/mL(<2.0-109)	54.6%	70.1%
		>0.72 (IL-10/IL-6比)	12.6(0-115)	95.6%	100%
Sasagawa(2015)	Glioblastoma, Astrocytoma, Glioma, Ependymoma, 転移, 他腫瘍, MSなど	>2.2 (IL-10/IL-6比)	10.8pg/mL(1.2-127)	68.4%	96.1%
Sasayama(2012)	他のCNS腫瘍, CNS炎症	4.0pg/mL	5.7pg/mL(1.2-264) 6.8pg/mL(4.4-13.9)	77%	63%

・CSF-IL-6はCNSLと他の病態との鑑別には有用とは言い難い.

　IL-10/IL-6比も試されているが, IL-10のみで十分ともとれる.

髄液中CXCL-13

・CXCL-13はケモカインの1つであり, 樹状細胞より産生される.

	対象群	Cutoff	CNS L群の中央, 平均値	SN	SP
Mabray (2016)	転移性腫瘍, Glioma, 脱髄性病態	>103.0pg/mL	2960.5pg/mL(1125-4796)	76.7%	90.9%
Rubenstein(2013)	神経炎症性疾患, 原発性脳腫瘍, 転移	>90pg/mL	*別記載	69.9%	92.7%
Rubenstein(2013) HIV陰性群	神経炎症性疾患, 原発性脳腫瘍, 転移	>116pg/mL	*別記載	71%	95%

・各病態における分布

患者群 疾患	CXCL13	対象群 疾患	CXCL13
PCNSL 新規診断(43)	5926±2030pg/mL	神経炎症性疾患(71)	44.9±19
SCNSL 新規診断(43)	1783±896pg/mL	原発性脳腫瘍(8)	84.5±60.7
PCNSL 再発例(17)	996±312pg/mL	脳転移性腫瘍(12)	58.5±41.6
SCNSL 再発例(13)	539±157pg/mL	CNS外の感染症, 腫瘍(46)	11±3.6

・これもCNSLでは他の病態と比較して桁違いに上昇する

他のマーカー

CSF-IL-2Rのまとめ

	対象群	Cutoff	CNS L群の中央, 平均値	SN	SP
Sasagawa(2015)	Glioblastoma, Astrocytoma, Glioma, Ependymoma, 転移, 他腫瘍, MSなど	>60.4 U/mL	225 U/mL(<54.5-2750)	94.7%	84.6%
Sasayama(2012)	他のCNS腫瘍, CNS炎症	77 U/mL	100 U/mL(<50-978) 88 U/mL(<50-3495)	81%	83.3%

・報告はさほど多くないが, 感度, 特異度は良好. 対象群として炎症性病態は少ないため, その点注意が必要である

・Sasayama(2012)におけるCNS炎症性病態は2例のみ

β2MGのまとめ

	対象群	Cutoff	CNS L群の中央, 平均値	SN	SP
Sasagawa(2015)	Glioblastoma, Astrocytoma, Glioma, Ependymoma, 転移, 他腫瘍, MSなど	>2.4mg/L	3.9mg/L(1.7-11.8)	89.4%	88.5%
Sasayama(2012)	他のCNS腫瘍, CNS炎症	2056µg/L	4084µg/L(970-11239) 4983(2303-6166)	88%	90.3%
Muniz(2014) SCNSL症例	DLBCL, BLでCNS病変無し	>2.56ng/mL		62%	90%
Kerstein(1996) SCNSL, ALLによる中枢神経病変	NHL, ALLでCNS病変なし	>1.67mg/L		81%	68%
Ernerudh(1987) SCNSL	NHL, HDでCNS病変なし	>1.9mg/L	3.9±3.4mg/L	71%	67%

・古い論文が比較的多い. またこれも炎症性の病態との対比がすくないため注意.

　Sasayama(2012)におけるCNS炎症性病態は2例のみ

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CNSリンパ腫を疑う際に参考となるCSFマーカーとしては,

IL-10, CXCL13は有用であろう. これらは他腫瘍や炎症性の病態, 脱髄性の病態との鑑別でも有用と考えられる. しかしながらCXCL13はコマーシャルベースでは評価不可.

他にIL-2Rやβ2-MGも利用可能であるが, 炎症性の病態との鑑別は不十分である.