アスピリンの大腸癌予防効果

アスピリンは大腸癌に関連する遺伝子異常の1つであるPIK3CA(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate 3-kinase, catalytic subunit alpha polypeptide gene.)を抑制することで, 大腸癌リスクを低下させる報告がある(N Engl J Med 2012;367:1596-606.)

アスピリン vs Placeboで, ≥4yr比較した8 RCTsのMeta-analysisでは,
(Lancet 2011;377:31-41)
・アスピリン群では悪性腫瘍による死亡Riskが有意に低下.
　2.3% vs 3.0%, OR 0.79[0.68-0.92].
・悪性腫瘍別の死亡Risk

	0-5yr follow	≥5yr follow		0-5yr follow	≥5yr follow
食道	0.78[0.27-2.23]	0.43[0.11-1.72]	原発不明癌	0.56[0.28-1.15]	0.56[0.09-3.38]
膵臓	0.88[0.44-1.77]	0.25[0.07-0.92]	全固形癌	0.88[0.72-1.08]	0.64[0.49-0.85]
結腸	0.78[0.39-1.56]	0.41[0.17-1.00]	血液腫瘍	0.82[0.44-1.54]	0.34[0.09-1.28]
胃	1.85[0.81-4.23]	3.09[0.64-14.91]	全悪性腫瘍	0.88[0.72-1.06]	0.62[0.47-0.82]
その他消化管	0.67[0.23-1.99]	0.20[0.04-0.91]
消化管全体	0.96[0.67-1.38]	0.46[0.27-0.77]
肺	0.92[0.65-1.30]	0.68[0.42-1.10]
前立腺	0.70[0.29-1.73]	0.52[0.20-1.34]
泌尿器	1.04[0.44-2.47]	1.28[0.36-4.54]
他の固形癌	0.86[0.52-1.44]	1.01[0.51-1.98]
非消化管全体	0.90[0.69-1.16]	0.76[0.54-1.08]

・Studyは虚血性心疾患, 脳梗塞, TIAに対する治療であり, アスピリンDoseも様々.

　腫瘍発症を主なアウトカムとしていない点に注意.

45歳以上の女性において, ASA 100mgを隔日投与したRCTを, trial終了後, 計10年以上フォローしたObservational cohort.

(Ann Intern Med. 2013;159:77-85.)

・乳癌, 大腸癌, 肺癌の3つを評価; 

　長期間のフォローにおいて, 大腸癌のみリスク軽減効果が見込める.

964名の大腸癌, 直腸癌患者のProspective cohort.

(N Engl J Med 2012;367:1596-606.)

・アスピリン使用の有無, PIK3CA変異の有無別の生存率を評価.

・PIK3CA変異は161例(うちASA使用は65例),

・Wild-type PIK3CAは803例(うちASA使用は337例)であった.

・ASAは大腸癌死亡リスクを低下させるがPIK3CA変異(+)のみで低下した

　さらに, 大腸癌診断前よりASAを使用している群でのみリスクは低下. 診断後に使用しても意味なし.

PIK3CA Type	癌性死亡HR	全死亡HR
Wild-type	0.96[0.69-1.32]	0.94[0.75-1.17]
Mutant	0.18[0.06-0.61]	0.54[0.31-0.94]

現在までは長期間のアスピリン使用により大腸癌リスクが低下する可能性が示唆されているものの, RCTはなくCohortによる知見が主であった.

この度, Lynch症候群における前向きのアスピリンによる予防効果を評価したRCTが発表

CAPP2: Lynch症候群におけるアスピリンによる大腸癌予防効果

(Lancet 2020; 395: 1855–63)

・Lynch症候群と診断された861例を対象とし, アスピリン 600mg/d使用群 vs Placeboに割り付け10年間以上継続. 大腸癌発症リスクを比較したDB-RCT.

・患者は25歳以上で, 病的mismatch-repair mutationが証明された患者, またはAmsterdam diagnostic criteriaを満たす患者の親族, 治癒したLynch症候群による腫瘍の病歴がある患者(大腸は保たれている)を対象.

アウトカム

・10年～20年以内における大腸癌発症率はアスピリン群で9%, Placebo群で13%. 

　HR 0.65[0.43-0.97]と有意に大腸癌リスクは低下.

・大腸癌以外のLynch症候群関連腫瘍については有意差なし.

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高リスク患者において, 長期間のアスピリン使用は大腸癌リスクを低下させる.

数年では効果はなく, 少なくとも10年近くは使用し続けた方が良い

水道からアスピリン+スタチン水が出る日も近いか.

関節リウマチ患者でNTMが陽性だった場合

初診のRA患者.
治療前のスクリーニングで胸部レントゲンを評価
　→ 網状影があり, CTで精査したところ, 中葉に気管支拡張と小葉中心性陰影を認めた.

MAC症を疑い, 精査したところ, 抗MAC抗体強陽性, 喀痰からM. aviumが検出された.

この場合RAの治療はどう気をつけるべきか？

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RAとNTM

Ontarioの≥67歳のRA患者を対象としたCase-control study
(Thorax 2015;70:677–682.)
・56269例のRA患者, このうち, TB 37例, NTM 211例を解析

使用DMARDとTB, NTM感染症リスク(aOR) 

薬剤	TB	NTM
TNF阻害薬	5.04[1.27-20.0]	2.19[1.10-4.37]
経口ステロイド(低用量 ≤9mg/d) 中用量(10-19mg/d) 高用量(≥20mg/d)	1.63[0.60-4.44] 2.53[0.55-11.6] 2.73[0.81-9.20]	0.72[0.45-1.14] 1.66[0.99-2.78] 1.60[1.02-2.52]
MTX	1.10[0.44-2.72]	1.31[0.93-1.86]
レフルノミド	4.02[1.08-15.0]	2.74[1.59-4.70]
スルファサラジン	1.98[0.40-9.78]	0.89[0.44-1.77]
ヒドロキシクロロキン	0.17[0.04-0.65]	1.62[1.13-2.33]
高リスクDMARD	23.0[2.88-184]	2.92[1.26-6.79]
低リスクDMARD	3.43[0.26-45.7]	1.94[0.65-5.80]
NSAID	0.79[0.30-2.06]	0.94[0.68-1.30]

(高リスクDMARD: シクロホスファミド, アザチオプリン, シクロスポリン, ミコフェノレート, クロラムブシル
低リスクDMARD: ペニシラミン, 金製剤)

・NTMのリスクとなる薬剤はTNF阻害薬, レフルノミド, 免疫抑制剤.

　またaORでは有意差は乏しいが, 当然ステロイドもリスクとなると考えるべき.

・PSL 15mg/d以上でNTM発症RR 8との報告もある(Clin Chest Med 36 (2015) 91–99)

・また, 日本国内におけるMTX, TNF阻害薬, IL-6阻害薬による結核, 悪性腫瘍, 骨髄障害の報告のまとめでは, 
　TNF阻害薬では結核 OR 27.30[24.47-30.47]
　IL-6阻害薬はOR 2.61[1.78-3.83]
　MTXではOR 4.62[3.64-5.86]との報告があるが, NTMについてはデータが乏しい (Ther Innov Regul Sci. 2018 May;52(3):339-347.)

RA + NTM合併例における予後不良因子は？

98例のRA+NTM患者(非HIV)を後ろ向きに解析し, 予後不良に関連する因子を評価

(J Rheumatol 2013;40;1307-1315)

・98例中, MAC症が82例と大半を占める

予後不良因子はCRP値と画像所見:

・CRP ≥1.0mg/dL aHR 2.348[1.097-5.024]

・画像所見(結節/気管支拡張をRefとしたとき)

　線維空洞性病変 aHR 4.291[1.903-9.678]

　上記以外の所見 aHR 5.902[2.327-14.972]

・画像所見増悪までの中央期間は3.6年間

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NTMも結核と同様, TNF阻害薬やステロイドの使用により発症, 増悪リスクは上昇する.

csDMARDではレフルノミド, 免疫抑制剤でリスク上昇する可能性がある.
MTXは結核リスクにはなる. NTMリスクも上昇する可能性はあるが, データが乏しい.

RA+NTMでは, 特に空洞性病変を伴う場合は予後不良因子となる.

日本呼吸器学会の手引きでは,
・菌種がMACで, 
　X線病型が結節・気管支拡張型であり, 
　肺の既存病変が軽度, 
　全身状態が良好, 
　抗TNF治療が長期にわたって継続でき, 
　治療反応性が良好な場合に, 
　リスク・ベネフィットを考慮して投与は可能としている.
・線維空洞型では抗TNF-α阻害薬は禁忌.
(一般社団 法人日本呼吸器学会.2014; 59-70.)

有症状の潜在性甲状腺機能低下症患者に対するチラーヂンは？

潜在性甲状腺機能低下症に対するチラーヂンの推奨は定まってはいない.

2017年に発表されたTRUST studyは当時では初めての大規模RCTであり, それによると特に治療により有意に改善する項目は認められなかった結果.

TRUST studyは以下を参照

高齢者における潜在性甲状腺機能低下症の治療

では, 甲状腺機能低下症の症状や, 倦怠感が強い高齢の潜在性甲状腺機能低下症患者へのチラーヂン投与では, 症状の改善につながるのだろうか, という疑問をこのTRUST studyのPost-hoc analysisで解析した報告

（Ann Intern Med. 2020 Jun 2;172(11):709-716.）

TRUST studyのPost-hoc analysis.

BaselineでHypothyroid Symptom score>30, またはTiredness score >40を満たす例において, チロキシン投与 vs Placeboで症状が改善するかを評価.

・Hypothyroid symptom score >30は132例, Tiredness score >40は133例で認められた.

Hypothyroid symptom scoreの変化は;

　チロキシン群 -12.3[-16.6~-8.0]

　Placebo群 -10.4[-15.3~-5.4], 

　AD -2.0[-5.5~1.5]と有意差なし

Tiredness scoreの変化は;

　チロキシン群 -8.9[-14.5~-3.3]

　Placebo群 -10.9[-16.0~-5.8], 

　AD -0.0[-4.1~4.0]と有意差なし

という結果(本文DLできずアブストラクトより)

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高齢者の倦怠感や活気の低下で, その時にSubclinical hypoがあったとしても, それが原因とはない方が良い.

CRPを指標とした抗菌薬投与期間

(JAMA. 2020;323(21):2160-2169. doi:10.1001/jama.2020.6348 )

Uncomplicated Gram-Negative bacteriaの菌血症患者を対象とし, CRPを指標として抗菌薬投与期間を決める群と, 7日間固定投与群, 14日間固定投与群に割付け, 治療効果を比較.

・患者は血液培養1セット以上でグラム陰性菌が陽性となった患者を対象.

　効果のある抗菌薬を5±1日間投与した時点で割付け.

・割付けの24時間以上前から発熱, 血行動態不安定例, 重度の免疫抑制状態, ブドウ糖非発酵菌の菌血症, 複数菌の菌血症, グラム陽性菌菌血症, 再発性の菌血症(60日以内), 膿瘍形成や心内膜炎などComplicatedな菌血症は除外.

・抗菌薬投与期間を, CRP指標群, 7日間群, 14日間群に割付け, 比較した.

　CRP指標群: 1-2日毎にフォローし, ピーク値から75%低下し, 48時間以上発熱を認めない場合に終了. 14日以上経過しても満たさない場合は, 指標として用いない.

アウトカムは30日時点での臨床的治療失敗リスク(非劣性試験, non-inferiority margin 10%)

・治療失敗は以下の1項目以上で定義

　菌血症の再発, 

　局所の膿瘍形成(腎盂腎炎で腎膿瘍を合併など)

　遠隔部位の同じ細菌の感染播種

　再度増悪し, 抗菌薬が再開される

　死亡

・二次アウトカムとして60日, 90日の治療失敗リスク, CDIリスク

　抗菌薬に対する耐性, 入院期間なども評価

母集団

・UTI, 腹腔内感染症が大半を占める

　結果的にE coliやKlebsiellaが多い

アウトカム: 

抗菌薬投与期間

・CRP指標群では7日間をピークに分布

　大半が10日間以内の投与期間となる.

治療失敗リスク

・CRP指標群は7日, 14日群と比較して治療成功率は非劣性

　数値的にはCRP指標群の方が治療失敗リスクは低い

・ただし治療失敗率に対するnon-inferiority marginが広すぎるのが問題

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PCTを指標としてICUにおける抗菌薬投与期間を決めるという報告はよく目にするが, CRPで抗菌薬投与期間を決める、という研究は少ない方と思う.

(でも実臨床では結構やっている人多くないですか？)

そういう場合の一つの指標として押さえておくと良いかもしれませんね。