ARDSでは肺リクルートメント, 高PEEPは害かも

Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome A Randomized Clinical Trial. JAMAより

中等症～重症ARDS患者1010例を対象とし, Lung Recruitment + High-PEEP群 vs Low-PEEP群に割付け, 比較.
・患者は発症72時間以内の中等症～重症ARDSで人工呼吸器管理が行われてる患者群を対象.
・<18歳, ここ2時間で昇圧剤使用量が増加している群, MAP<65mmHg, 高CO2血症が禁忌な病態(頭蓋内圧亢進や冠動脈症候群), 気胸, 皮下気腫, 縦隔気腫, 緩和ケア対象患者は除外
・割付前に患者はARDSNetのLow-tidal vol strategyに則り, FiO2 1.0, PEEP 10cmH2Oで3時間管理. その際血液ガスを評価し, P/F<200を確認.

対象患者を以下の2群に割付け
・Low-PEEP: ARDSNetの推奨通りのFiO2に対応したPEEP設定を使用.

・Lung recruitment + High PEEP: 神経筋ブロックを行い, 血行動態を維持しつつLung recruitementを行う. RecruitmentはPCモードで, PS 15cmH2Oに設定. PEEPを最初の1分間は25cmH2O, その後35cmH2Oで1分, 45cmH2Oで2分維持.
　その後PEEPを23cmH2Oに減らし, VCモードに変更.
　静肺コンプライアンスを評価しつつ, 3cmH2O/4分でPEEPを減量し(最低11cmH2Oまで), 最も良好なコンプライアンスを評価. その値+2cmH2Oで維持
　P/F比が改善してくれば, 24時間この設定を継続した後に2cmH2O/8hの速度でPEEPを減量.
　N=556の時点でRecruitementの方法を変更(25, 30, 35cmH2Oを1分間維持)
　さらにPEEPの調節も3cmH2O/3分で減量するように変更された

・他の呼吸器設定は両者で統一. VCモードを使用.

母集団

アウトカム

・Low-PEEP群では有意に死亡リスクは低下
・High-PEEP群では呼吸器管理期間が短縮
　しかしながら気胸やBarotraumaは増加

・High-PEEPでは7日以内の死亡NNH 15.6
　Barotrauma NNH 71.4
　また, 血行動態不安定となるリスクも上昇

サブ解析

マイコプラズマによる皮疹

Mycoplasma pneumoniaeは非定型肺炎をきたす原因菌の1つ.
・直径330nmの小さい細菌.
　細胞壁を持たず, この世で最も小さいFree-living organism.
・潜伏期間は2-3wk
・~50%は城気道症状のみで肺炎を伴わない.
　肺炎を認めるのは感染例の3-10%のみ.
・呼吸器感染では, 気管支壁との親和性が高く, CTでは気管支壁肥厚をよく認める.
　また, 気管支壁周囲の粒状影, GGO, 小葉中心性陰影を認める.
　咳嗽などの症状が強い理由.

マイコプラズマ肺炎では肺外症状を25%で認める.
・肺外症状は肺炎に先行, 併発, 肺炎後の発症など様々なタイミングで出現する.
・肺炎を伴わない場合もあり, 免疫反応が関連している
・肺外症状では神経, 心臓, 皮膚, 筋骨格系, 血液, 消化管で多い
　皮膚症状では丘疹, 水疱, 多形滲出性紅斑, SJS
　神経では脳炎, 髄膜炎, 視神経炎, 脳神経麻痺, GBS
　筋骨格系では関節痛, 関節炎, 筋痛. 急性感染症の14%で認める
　心臓では心外膜炎, 心筋炎があるが, 多くはない. 1-8.5%程度
　血液では溶血性貧血, TTP, 再生不良性貧血
　他には急性死優待腎炎, IgA腎症,
　中耳炎, 外耳道炎, 鼓膜炎, 難聴など様々
(Clin Microbiol Rev. 2004 Oct;17(4):697-728,)

マイコプラズマの直接浸潤による症状, 障害

マイコプラズマ感染による免疫反応による症状, 障害

(Clin Microbiol Infect 2008; 14: 105–115)

マイコプラズマによる皮膚, 粘膜障害
・Mycoplasma感染症の25%で皮膚症状が認められる.
　皮膚症状は様々であり, SJS, 多形滲出性紅斑, TENもある.
　皮膚症状を伴わず, 粘膜病変のみのSJSもあり得る(Fuch症候群)
(Clin Microbiol Infect 2008; 14: 105–115 )
・Mayo clinicにおいて, 8年間で診断したSJS27例のうち, 6例(22%)がMycoplasmaであった

(Mayo Clin Proc. 2010;85(2):131-138 )

MycoplasmaによるSJS, EM(多形滲出性紅斑)をLiterature reviewにて評価
(J Am Acad Dermatol 2015;72:239-45. )
・95文献より202例を解析
・年齢は11.9±8.8歳.
・前駆症状は悪寒や咳嗽, 発熱で, 前駆症状～皮疹までは1週間[平均8±5日]
皮疹や粘膜所見

日本国内のMycoplasmaによるSJSの解析
(Allergology International. 2011;60:525-532 )
・1981-2009年に論文で報告された日本人のMycoplasmaによるSJS症例38例と, 2000-2009年に報告された日本人の薬剤性SJS 78例を比較
・年齢分布: MycoplasmaによるSJSは圧倒的に若年で多い.

粘膜病変の比較

・Mycoplasmaでは眼病変の頻度が高い.

臓器障害の頻度

・薬剤性では肝障害が多く, Mycoplasmaでは当然呼吸器障害が多い

発熱や呼吸器症状～皮膚/粘膜障害出現までの期間

・<20歳では数日～2週間程度遅れるが, ≥20歳ではほぼ同時に出現している

CRPS 再掲

CRPS: Complex regional pain syndrome

外傷後に生じる神経性疼痛を呈する病態の総称.
・Causalgia, Sudeck atrophy, Reflex sympathetic dystrophy, Algodystrophy, Post-traumatic dystrophy, Shoulder-hand syndromeといった病態を含む.
・手術治療後に多く, 末梢の疼痛, 浮腫, 発汗低下, 血管調節障害, 運動障害を呈し, しばしば社会復帰を障害させる.
・疼痛が主だが, 筋萎縮や感覚障害もあり. 
　疼痛は末梢, 局所的であることが多く, 間欠的で誘因無く出現する.
・また, 明確な診断Criteria, 特異的な検査所見, 治療も無く, 臨床的に問題となり易い.
(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

CRPSの頻度は<2%と稀.
報告によっては5.5-26.2/100000との報告もある.
・40歳台の女性例が76%を占める.
・部位は上肢が下肢の2倍を占め, 骨折がトリガーとして最多(46%)
　10-26%は明らかなトリガーが認められない.
・喫煙や飲酒, 糖尿病との関連性は無し.
・外傷後の発症頻度は母集団が不明瞭であり分かっていない.
　Dupuytren拘縮に対する筋膜切除術の4.5-40%,
　手根管症候群の術後 2-5%
　橈骨遠位骨折の22-39%で合併する報告あり.
(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

外科処置や骨折におけるCPRSの合併頻度

(Burns & Trauma (2017) 5:2 )


CRPSの症状: 3つのステージ
CRPSでは急性期(0ー6ヶ月程度), 慢性期(6ヶ月以降)に分類.
さらに細かくAcute, Dystrophic, Atrophic stageで分類される.

Stage I (Acute stage 0-3m); 疼痛と感覚障害で特徴づけられる.
・Hyperalgesia, allodynia等. 血管調節障害, 浮腫や発汗障害・発汗異常を来す.
・皮膚温も高めで紅潮, 発赤が認められる.
・一部に最初から皮膚温が低い ”Primary cold CRPS1”もある

Stage II (Dystrophic stage 3-9m); より疼痛, 感覚障害が増強し, 血管調節障害が持続性となり, 筋萎縮も出現する
・浮腫は消失し, 皮膚は薄く, 皮膚温は低下

Stage III (Atrophic stage: 9-18m); 疼痛, 感覚障害は減弱するが, 血管調節障害は持続し, 筋萎縮が著明となる.

症状, 所見の一例

(BMJ 2014;348:g3683)


CRPSの機序
大半の患者で外傷や虚血, 神経圧迫のトリガーがあるが, なぜ一部の患者でCRPSを発症するかは不明瞭な部分が多い.
・多因子が影響している可能性が高く, 皮膚神経の障害, 末梢, 中枢の感受性の障害, 交感神経の機能障害, カテコラミン循環の低下, 局所の炎症性サイトカインの上昇, 局所の抗炎症サイトカインの低下, 遺伝的問題, 神経的問題が挙げられる.
・心筋梗塞や脳梗塞後に生じる例もある
(Neurology 2013;80:106–117)(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

(PM R 9 (2017) 707-719)

CRPSの診断
・CRPSの診断は病歴と身体所見による臨床的診断が基本.
・IASPの診断criteria(1994)は感度99%だが, 特異度は41%
　(1) トリガーとなり得る損傷, 体動不能な原因がある
　(2) 誘発の程度に見合わない疼痛, 異痛症, 疼痛過敏がある.
　(3) 疼痛部位に浮腫, 皮膚の血流変化, 発汗異常がある
　(4) 他に考えられる病態が無い.
　診断には2,3,4が必須. 1はどちらでもよい.
　“Major nerve damage”が無い場合 CRPS I, ある場合 CRPS IIと呼称.
(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

・Budapest criteria(2003)は, 感度99%, 特異度68%
　以下の4項目から3項目以上において, 1つ以上の症状があり, 同様に2項目以上において1つ以上の所見が認められる.
　　感覚, 
　　血管運動, 
　　発汗/浮腫
　　運動/筋萎縮
　他の診断が除外される.
　神経損傷を伴うCRPSをCRPS type II, 損傷を伴わないものをCRPS type Iと呼び, 更にIASPを満たすがBudapestを満たさないものをCRPS-NOSと呼ぶ
(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

Budapest criteria

・症状が4/4, 所見が2/4を満たす場合は, 感度70%, 特異度94%

(Pain Medicine 2013; 14: 180–229)

CRPSの検査所見

単純XP; 初期では正常像でも, 時間の経過と伴に関節周囲や斑状の骨萎縮を伴うことがある.

・発症2wk後から認められ始めることがある.

3相骨シンチ; Tc99m bisphosphonateが最も高感度.

・Flow image(I相), blood pool image(II相), Skeletal phase(III相)で評価し, I, II相では斑な造影 (血管運動障害) III相では取り込み増強が認められる.

　1相は投与中, II相は投与後3-5分, III相は投与後2-5時間で評価する.

・III相にけるMCP, IP関節周囲のバンド形成状の集積はCRPSに特異的.

(BMC Neurology 2013, 13:28)

CRPS1に対する骨シンチの診断能を評価したmeta

・3相骨シンチの感度 54-93%, 特異度 72-93%.

　感度は診断RSをどれにするかで異なる

(PLoS ONE 12(3): e0173688)

他の検査:

・Thermography; 両側の同じ部位で皮膚温を測定し, 0.5度の差があれば陽性. 1.0度の差は著明な左右差ありと判断

・発汗テスト; Indicator-starch powderを罹患部位に塗り, 発汗によるPowderの変色を捉える.

　他の発汗試験も可で, CRPSの臨床所見との相関が認められる.

・交感神経ブロック; 交感神経由来の疼痛と非由来の疼痛の鑑別は, Phentolamine(α1, 2-R阻害薬)のIVにて鑑別が可能.

　交感神経由来の疼痛(SMP)では投与後短期間疼痛が改善.

　また, ブロックも有用で, 上肢ならば星状神経節ブロック, 下肢ならば傍腰椎ブロックで疼痛, 症状が改善する.

(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)

CRPSの診断アプローチ

(Neurology® 2015;84:89–96)

CRPSの治療

治療の目標は疼痛コントロールと四肢機能の改善.

・どの治療が優れているか, 有用かを評価したStudyは少なく, ほぼEmpilicalな治療となる.

・早期発見, 介入が予後に重要であり, 疑いの時点でペインクリニックへの紹介も1つの手段となる. また, 精神面の対応も必要.

Physical therapy; 1st lineとなる治療で, 効果も期待できる

・患肢の固定と牽引から始め, マッサージ, 挙上, 緩徐なROM運動, 等張性運動を行ってゆく.

・疼痛が改善してくればその分強度を増やすが, 疼痛が増強する様なPhysical therapyは行ってはダメ.

・風呂や電気療法も効果が期待できる.

薬物治療; 疼痛を緩和する目的での投薬

・NSAID, COX-2阻害薬, Opioidが緩和に有用.

・他にはGabapentin, Carbamazepine, Ca-modulating drugs(nifidipine, amlodipine, calcitonin, bisphosphonate)が効果が期待できる.

・ステロイドは急性のCRPS症例では効果が証明されている.

　急性例では炎症性サイトカインが多い病態であり, サイトカインが少ない慢性例で効果があるかどうかは不明.

　また, 効果が期待できるCRPSと期待できないCRPSが存在する

　PSL 30mg/d 2-12wkの投与, もしくは30mgより開始し, 3wk程度で減量する方法.

・NSAIDについては効果が証明された報告はない

(Indian J Plast Surg. 2011 May-Aug; 44(2): 298–307.)(Pain Medicine 2013; 14: 180–229)(Burns & Trauma (2017) 5:2 )

Bisphosphonateによる治療

Bisphosphonate(alendronate, pamidronate, clodronate)はPlaceboと比較して有意に疼痛緩和効果が示された薬剤.

・3日間のAlendronate IV, もしくはAlendronateの経口投与は, CRPS患者の疼痛, 浮腫, ROMを有意に改善させたRCTあり. Meta-analysisでもBisphosphonateの効果は認められている.

(Can J Anesth/J Can Anesth (2010) 57:149–166)

CRPS1に対するBisphosphonateのMeta-analysis

(Joint Bone Spine 84 (2017) 393–399 )

・Moderate~good qualityの4 RCTsを評価. N= 181

アウトカム

・短期的な疼痛VASは有意にBisphosphonate群で低下あり SMD -2.6[-1.8~-3.6]

　中期的な疼痛VASも有意に低下: SMD -2.5[-1.4~-3.6]

・ただし, Bisphosphonateではより副作用リスクが上昇: 35.5% vs 16.4%, RR 2.1[1.3-3.5], NNH 4.6[2.4-168.0]

　深刻な副作用は両群で認められず

ブロック, 外科治療

Regional anaesthesia techniques; 運動療法, 薬物でも反応不良な例.

・2つの方法がある; 交感神経ブロックと交感神経, 体性神経ブロック.

　交感神経ブロックは, 診断的ブロックにて著明に改善した例で選択され, 交感, 体性神経ブロックは著明に改善しなかった例で選択される.

・ブロック後は速やかに運動療法を開始.

　連日のブロック, もしくは隔日のブロック+鎮痛剤使用は大体3wk程度継続され, 運動療法が進めばブロックの効果が認められたと判断.

・効果が無い場合は長期の鎮痛剤使用を考慮する必要がある.

手術治療; 外科的, 科学的交感神経切除術

・Controlled trialが無い点, 合併症が多い点からこの治療は推奨されない.

他の治療

・免疫調節療法: 神経の炎症がCPRSに関連していることから, LenalidomineやThalidomideといった抗炎症作用, 免疫調節作用がある薬剤が試されて, 疼痛の改善効果が得られている.

・高気圧酸素療法: 疼痛の緩和,  ROM制限や浮腫の改善が期待

・Botulinum毒素A: 疼痛の改善効果

・血漿交換: 自己免疫機序の炎症が関与している場合に効果的

治療のまとめ

CRPSの自然経過:

・102例のCohortでは, 5.8年の経過で, 30%が完全に改善. 16%が増悪, 54%が安定であった.

・仕事も41%が復帰, 28%が復帰するも障害あり, 31%が復帰不可能.

(BMJ 2014;348:g3683)

予後因子

(J Rehabil Med 2013; 45: 225–231)