オルメサルタン関連腸炎

(Human Pathology (2016) 50, 127–134 )(Arch Pathol Lab Med. 2015;139:1242–1247 )よりまとめたもの

オルメサルタン(オルメテック®)はARBであるが, Sprue-like enteropathyを来すことがある.
・2012年に提唱され, 2015年までに100例ほど英語論文で報告されている
　Olmesartan-associated enteropathy(OAE)という疾患概念が形成された.
・頻度は稀であり, 4000人規模のオルメサルタンのRCT(ROADMAP)では両群で下痢や腸炎の頻度に有意差はない結果.
・報告例の平均年齢は68歳. 範囲は46-91歳と高齢者で多い.
　男女差は認めない.
・大半の患者が慢性の非血性下痢と体重減少が認められる
　他は倦怠感, 悪心嘔吐, 腹痛, 腹部膨満感
　重症例では脱水や電解質異常, 低栄養で入院が必要となる.

・Olmesartan開始後数カ月～数年経過して発症
　平均 3.1年間, 範囲 0.5-7年間という報告もある.

血液検査所見では,
・正球性貧血, 低アルブミン血症
・Celiac sprueの検査であるanti-trasglutaminase, anti-gliadin, anti-endomysial antibodiesは陰性.
・HLA-DQ2, DQ8が65例中45例(69%)で認められる. HLA-DQ2が最も多い
　DQ2, DQ8はCeliac sprueのリスクでもある
　補足: 日本人では, DQ2は0.26%, DQ8は8.74% (http://www.bmdc.jrc.or.jp/stat.html 骨髄提供希望登録者の頻度)

画像所見は非特異的.
・小腸 腸管壁のびまん性腫大と腹腔内リンパ節腫大が認められる.
・内視鏡では粘膜の小結節形成, 絨毛萎縮, 潰瘍病変が認められる.

OAEの組織所見
・十二指腸粘膜生検でよく報告されるのが絨毛構造異常
　100例中92例で絨毛の鈍化所見が認められた.
　5例は絨毛構造は正常, このうち2例は上皮内リンパ球浸潤あり

1: 十二指腸絨毛の鈍化が認められる
2: 部分的な絨毛構造の鈍化, 粘膜固有層の炎症が粘膜下層に及んでいる

・上皮内リンパ球の増加: 25~100以上/100enterocyte (61%で陽性)
・粘膜下のコラーゲン線維の肥厚(22%)も多く認められる所見.

3: 上皮内のリンパ球増加
4, 5: 粘膜下コラーゲン線維の肥厚

・胃粘膜では潰瘍やlymphocytic, collagenous gstritisの所見が得られることもある(6)
・大腸や潰瘍末端部でも十二指腸と同様の所見や, 陰窩アポトーシス, 陰窩過形成, 好酸球増多を伴う粘膜固有層の慢性炎症所見が認められる(7)

2016年のReviewより, 104例のまとめ
(Human Pathology (2016) 50, 127–134 )

(DQ2/DR8はDQ2/DQ8と思われる)

OAEの診断, 治療
OAEは除外診断であり, 他にCeliac sprueや自己免疫性腸炎の診断, 除外が優先される.
・除外が必要な疾患: 自己免疫性腸炎, Celiac sprue, CVID(common variable immune deficiency), 細菌過増殖
・オルメサルタン内服中に出現した腸炎で, 
　他の原因が考えにくく
　組織所見で矛盾しない結果ならばOAEを考慮する.
・治療はオルメサルタンの中止
　中止後 1週間以内に下痢症状は改善を認める事が多い
・薬剤中止前にステロイドや免疫抑制剤を使用した報告では, 一部の患者では, 症状の改善が得られている.
・薬剤中止後組織所見をフォローした46例では前例で所見は改善
　中止後2ヶ月以上で, 絨毛構造の正常化は41/46で確認された

他疾患とOAEの組織所見の鑑別点

市中急性腸炎(下痢あり, 嘔吐なし)の1/10がCDIかもしれない

米国の10箇所のERにおいて, 2歳以上で下痢(1日3回以上)を認め, 嘔吐を認めない患者群を前向きに評価.
(Ann Emerg Med. 2017;70:19-27.)
・上記を満たす患者で便培養, CDトキシン検査を行い, CDIを評価した.
・422例の患者で評価(46歳[30-57], 範囲2-94歳)
　このうち 47例(11.1%)が便培養, 肛門スワブ培養でCD陽性であり
　さらに43例(10.2%)でトキシン陽性であった　

場所により頻度には差がある

CDI群とそれ以外の比較

CDIのリスク因子

・3ヶ月以内の抗菌薬暴露, 医療施設に1泊以上の滞在, CDIの既往は市中CDI感染症のリスクとなる.
・ただし, これらリスクを認めない症例が39.5%をしめる.

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もはやCDIは「入院患者の下痢」というイメージから脱却し,
感染性腸炎の原因の1つ　と捉える方が良いであろう.

口腔内レンサ球菌による心内膜炎と歯磨き習慣

口腔内レンサ球菌によるIE症例 73例とそれ以外の細菌によるIE症例 192例で歯磨き習慣, 歯科処置を比較したProspective, Case-control study
(Clinical Infectious Diseases® 2017;64(12):1678–85)
・IV drug userのRt-sided IEは除外される.
・歯磨き習慣は質問票により調査
　歯科処置はIE診断から3ヶ月前までの処置を評価
　また, IEの原因菌, 歯磨き習慣がブラインドされた歯科医により, 口腔歯牙の衛生状態も評価された.

両群の母集団

両群における歯磨き習慣, 歯科処置の比較

口腔内レンサ球菌のIEと関連がある行為は, 
　食事の後に歯磨きをしない, 
　フロスなど歯間ブラシを使用する, 
　3ヶ月以内の歯科処置　がある

口腔内衛生状態の比較

・差があるのは歯髄壊死のみ.

多変量解析による口腔内レンサ球菌IEのリスク因子

・<65歳, 女性例, Native valve
・食後に歯磨きしない
・フロスなど歯間クリーニング器具を使用
・3ヶ月以内の歯科処置　が挙げられる

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面白い結果です.

フロスや歯間ブラシなどを使ってれば良いわけではなく, それはむしろIEのリスク.
歯磨きも毎食後しっかりするのが重要, ということ.

敗血症治療におけるプロカルシトニン測定の意義

プロカルシトニン(PCT)は敗血症や細菌感染症で評価されることがる項目だが,
そのPCTを指標として抗生剤投与期間を決める、というRCTがある.

オーストリアにおける多施設open-label RCT.
(Lancet Infect Dis 2016; 16: 819–27)
・感染症でICU管理となった患者群を対象とし, PCTを指標として投与期間を決める群 vs 通常の治療群に割付け, 比較
・PCT指標群はピーク値から80%以上低下するか, 0.5µg/L以下となれば終了.

・患者は18歳以上で, ICU患者で感染症を認める群.
　予防的投与やSelective decontamination of the digestive tract目的, 心内膜炎など長期的投与が必要とする病態, 重症免疫不全, ウイルス, 寄生虫, TBによる感染症は除外
　ステロイド投与中患者は除外しない.

母集団のデータ

アウトカム

・PCT指標群の方が抗生剤投与期間は短縮
・そして死亡リスクも低いという結果.


この結果を踏まえて, リアルワールドでどうか, ということを調査した報告

米国のICUでPCTが測定可能な107施設において, 20750例の敗血症症例を後ろ向きにReview.
(Clinical Infectious Diseases® 2017;64(11):1509–15)
・このうち3769例(18%)でPCTが評価されており, さらに1119例(29.7%)がPCTの変動もフォローされていた.
・PCTの評価タイミングは抗生剤開始後 1.6±5.2日.
　また, フォローの評価は平均 3.2±4.6日後
・PCT評価の頻度は病院により差がある: 敗血症症例の1-95%で評価

測定群 vs 非測定群の比較

・PCT測定群ではAbx投与期間が長く, CDI発症率も高く, 死亡リスクは変わらない
・複数回測定でも同様の結果

病院毎のPCT測定率とアウトカムの関連

・これらは特にPCT測定率間で変わらない結果.

アスピリンにNSAID併用するときはCOX-2阻害薬を

Lancet 2017; 389: 2375–82より

CONCERN trial: 香港の大学病院におけるDB-RCT.
・心臓血栓性疾患 + 関節炎があり, アスピリン + NSAID併用が必要な患者で, 且つ上部消化管出血を認めた患者514例を対象.
・患者はピロリ陰性が確認, もしくは除菌されている.
・上部消化管手術歴, 食道炎, 腎不全(Cr≥2.26mg/dL), 妊婦, ターミナル, 担癌患者は除外

上記患者群を, アスピリン 80mgに加えて
・セレコキシブ 100mg bid + Esomeprazole 20mg/d併用群
・Naproxen 500mg bid + Esomeprazole 20mg/d併用群に割付け, 18ヶ月以内の消化管出血再発リスクを比較.

母集団のデータ

アウトカム

・18ヶ月の上部消化管出血リスクは有意にセレコキシブ群で低い.(HR 0.44[0.23-0.82])
・心血管イベントリスクは有意差なし

・関節炎のDisease-activity scoreは両者とも低下を認める

上部消化管出血後でアスピリンにNSAIDを併用せねばならないときはCOX-2阻害薬とPPIの併用がベター