Chagas病

New England Journal of MedicineのReviewより。
まあ、お目にかかることは無いでしょうが、せっかくまとめたので。

N Engl J Med 2015;373:456-66.

Chagas病

寄生原生動物であるTrypanosoma cruziによる感染症

・感染した哺乳類の血液中に病原体が存在し, サシガメが感染.
・虫内で増殖し, 糞便として排泄
・糞便中の病原体が, 刺し傷や粘膜(消化管)を介して哺乳動物へ感染する.

Trypanosoma cruzi流行地域

都市内でベクター(サシガメ)を介して感染, 流行するパターンと
流行地域からの移民により流行するパターンがある.
サシガメは土壁の亀裂内や藁葺き屋根に生息する

Chagas病の臨床経過

　潜伏期間は1−2週間
　急性期の症状は発熱, 悪寒, 肝脾腫, 異形リンパ球増多など非特異的だが, 末梢血中に原虫が確認できる.
　稀ながら皮膚結節(chagoma)や無痛性の眼瞼浮腫(Romana’s sign)を認めることもある
　急性期症状は大半の症例で気付かれない.
　髄膜脳炎や心筋炎をきたして致命的となるのは<1%と非常に稀.
　汚染食物による経口感染例では心筋炎の頻度が高い

急性期感染後は細胞性免疫が原虫の増生を抑制し, 無症候となる
　4−8週間で血液中の原虫も消失し, 慢性期へと移行する.

慢性期では大半の患者が無症候で経過.
　20−30%が数年〜数十年かけて感染が進行し, Chagas’ cardiomyopathyやGastrointestinal Chagas' diseaseを発症.
　感染細胞に対する自己免疫機序が関連していると考えられる.
Chargas’s cardiomyopathyの早期症状はRBBBやLBBBなどの伝導障害や多源性のPVC
　不整脈リスクが高く, 洞性徐脈, Junctional rhythm, Af, AVブロック, VTのリスクにもなる
　進行すると拡張型心筋症, 左室瘤を形成. 血栓症リスクにもなる
Gastrointestinal Chagas’ diseaseは主に食道, 大腸で多く,
　無症候性の蠕動障害や軽度のアカシジア,  拡張による巨大食道や巨大結腸症をきたす.
　粘膜内神経叢の障害が原因.
　吸収不良や逆流, 便秘など様々な消化管症状や, 低栄養となる

免疫不全患者におけるChagas病
　臓器移植患者などの免疫不全状態でT cruziに感染すると潜伏期間が延長し, 急性期の症状も重度となる.
　急性心筋炎を呈し, 心不全や致命的となることもある
　慢性期ではHIV治療による免疫状態の改善と共にImmune reactivation syndromeとして髄膜脳炎, 脳膿瘍, 急性心筋炎を呈する.

Chagas病の診断
急性期では錐鞭毛期の原虫が末梢血より検出される
　虫体はギムザ染色で確認可能.
　他には血液培養やPCRも診断に有用.
慢性期では血清抗体検査が有用.
　T. cruzi IgG(ELISA, IFA)を評価するが, 感度/特異度は様々.
　2つ以上の検査で陽性となれば有意と判断する(Whole-parasite lysateとrecombinant antigenなど)
　PCRも有用であるが, 感度は様々で除外には使用できない.
　DNA定量法が疾患のモニタリングとして有用.

Chagas病の治療
T. cruziに有効な薬剤はNifurtimoxとBenznidazoleのみ
　FDAでは認可されていないし, 日本国内でも流通していない.
副作用の観点から1st choiceはBenznidazoleが良い.
　多い副作用は皮疹で抗ヒスタミンで対応可能
　　重度の皮疹やDIHSを生じた場合は薬剤の中断が必要.
　晩期では用量依存性の末梢神経障害が出現し, この場合は減量が必要
　　末梢神経障害は可逆性であることが多い.
　他に気をつけるべきは骨髄抑制

Nifrtimoxは消化管症状が70%と高頻度で認められる.
　神経症状(イライラ, 見当識障害, 不眠, 振戦)もある
　感覚障害や多発神経症, 末梢神経炎は稀であるが, 深刻な副作用

急性Chagas病や早期の先天性Chagas病ではbenznidazoleやnifrtimoxにより症状や重症度の改善効果, 血液中の虫体陽性期間の短縮効果がある.
　血中抗体陽性率の低下も認められており, 急性感染症では早期診断, 早期の薬剤投与が基本.
慢性Chagas病でも50−55歳までに治療することで心筋症の増悪予防効果や死亡リスク改善効果が期待されている
　50−55歳を超えると不可逆性の心筋症となる例が多い.
　ただし, 現在までに薬剤の効果を評価したRCTはなく, 現在BENEFIT trialという軽症〜中等症のChagas’ cardiomyopathy患者を対象した, benznidazole使用 vs Placeboを比較したDB−RCTが進行中. 2015年に終了予定.

まとめ

リウマチ性胸水 Rheumatoid Pleural Effusion: RPE

主に Semin Arthritis Rheum 2006;35:368-378 より

Rheumatoid Pleural Effusion

・RAに胸膜炎が伴うことはよくあるが, 胸水を伴うのは女性例で0.34%/y, 男性例で1.54%/yの頻度と少ない.
・症候性の胸水貯留はRA患者の3-5%程度で認められる.

・無症候性の胸水貯留はもっと多く, RA患者のCT画像において, 胸膜肥厚, 胸水貯留を認める割合は女性例で24%, 男性例で16%に及ぶ.
　少量胸水は70%で認める報告もある.

・RAによる胸水貯留の大半が35歳以上で, 男性例が80%, リウマチ結節を伴う例が80%

RPEの大半は少量胸水であるが, 稀に大量に貯留し, 胸膜痛や呼吸苦を生じる例もあり

・発熱は1/3で伴う.

・大体が片側性の胸水貯留で特に左側で多い.

・大半がRAの経過中に生じるが, 25%は初診時に認めることもあり, 診断に注意.

・関節症状と胸水貯留の相関性はない

RPEの胸水の特徴; Gluの低下とpHの低下

　胸水の滲出性であり, 特にGlu, pHは著明に低下し, LDHは増加.
　他にはChol上昇, 補体の低下, 胸水中RFの上昇がよく知られている.

・Gluは著しく低値; <50mg/dLとなるのが80%, <25mg/dLとなるのが66%
　特に慢性経過のRPEで低下する.
　胸水糖/血糖 <0.5となるのが80%
　肥厚した胸膜が血液中Gluの通過を阻害している機序が考えられる
　または炎症胸膜がGluを消費している.

・炎症により乳酸やCO2が産生され, 胸水中pH <7.3となる
　pH 7.2となることもあるが, それ以上の低下は感染症の合併を考慮.

・LDHは >700IU/Lとなり, 特にLDH−4,5が上昇(胸水内のWBC活性化)

・Cholも上昇し, 偽性乳び胸の原因の1つとなる.
　報告ではChol >1000mg/dLとなる例もあり

・RPEでは胸水中RFが血清RFと同程度, それ以上に上昇する
・補体はSC5b−9までの上昇と, C3,C4の低下が認められる.

　しかしながら, あまり診断的価値は乏しい　

・胸水細胞の評価では, WBC>1000/mm³や
　伸びた形, 円形の多核のマクロファージや壊死組織が認められるがあまり特異性はないとされる.

RA性の胸水と他疾患との比較 (Thorax 1982;37:354-61)

疾患	N	蛋白(g/L)	p値	Glu(mg/dL)	p値	pH	p値	LDH(U/L)	p値
RA	7	53(15)		18(29)		7.13(0.06)		2343(2123)
SLE	4	50(12)	NS	81(11)	<0.005	7.29(0.03)	NS	414(250)	NS
TB	28	49(7)	NS	68(23)	<0.001	7.31(0.07)	<0.001	717(278)	<0.001
悪性腫瘍	22	54(8)	NS	90(38)	<0.001	7.37(0.08)	<0.001	569(586)	<0.005
膿胸	6	69(18)	NS	3.6(3.6)	NS	6.89(0.15)	<0.01	18138(16122)	NS
肺炎	11	47(6)	NS	79(32)	<0.005	7.28(0.18)	NS	795(990)	NS
CHF	11	25(10)	<0.001	101(27)	<0.001	7.40(0.10)	<0.001	170(70)	<0.001
非特異的	33	47(6)	NS	88(29)	<0.001	7.33(0.14)	<0.005	573(388)	<0.001

　RPEと膿胸は同じ特徴を持つ.

RPEではADAも高値となる

Group		N	ADA(U/L)
I	結核	170	83[43-190]
II	悪性腫瘍	126	8[0-54]
III	Parapneumonic	76	14[0-83]
IV	その他	60	5[0-38]
V	非特異的	45	8[0-45]
VI	漏出性	100	0[0-17]
VII	RA	9	80[52-97]

(Annals of the Rheumatic Disease 1988;47:394-7)

膿胸とRPEの鑑別を胸水検査で行うのは困難.

・胸水グラム染色や培養で細菌が検出されれば膿胸であるが, 陰性の場合, 抗生剤投与中の患者での評価は困難.

・胸腔鏡所見にて胸膜表面を評価することが診断に有用
　RPEでは2-7mmの砂状, 凍結状の小水疱/顆粒/結節病変が認められる.
　その部位を胸膜生検することがさらに診断に有用.
　(ランダム胸膜生検では感度は低下する)

・胸膜組織は正常の中皮細胞が多核の巨細胞に置き換わっている所見

RPEの治療

・自然に胸水が改善する例が50%程度あり, 無症候性ならば経過観察とする
　改善するまでは数カ月〜数年かかる.

・胸膜肥厚によるTrapped Lungが合併する場合, 胸水は残存することもある

・RAに対する治療(MTXやステロイド)でRPEも改善する報告もあれば, RPEでは症状がある場合に穿刺を行うのみで良いとする意見もある.
　肺や胸膜の線維化を防ぐために, ステロイドの胸腔内投与やステロイドの全身投与を推奨する意見もある(特に間質性肺炎合併例).

　すて胸腔内投与はmPSL 200mgやデポmPSL 120mgが使用される例が多い。

Calciphylaxis

いつものように文献を漁っていると、
Am J Kidney Disより、"Calciphylaxis" のReviewが。

Calciphylaxisってなに！？　というレベルの知識しか有りませんが、まとめてみます。
まだまだ知らん病気はたくさんあるものです。

(Am J Kidney Dis. 66(1):133-146, 2015)
Calciphylaxisについて

透析中の腎不全患者で生じる有痛性の紫斑, 難治性の潰瘍.

　組織検査では細動脈の石灰化と微小梗塞, 脂肪織炎が主となる.

　透析患者で多いが, 初期の慢性腎不全や腎不全(-)患者群でも報告例はある.
　透析患者で生じるCalciphylaxisをuremic calciphylaxisと呼びそれ以外をnonuremic calciphylaxisと呼ぶ

予後は悪く1年死亡率は45-80%

　長期透析患者におけるCalciphylaxisは, 非Calciphylaxis症例と比較して約3倍の死亡リスクとなる.

　疼痛によるQOL障害も大きい.

Calciphylaxisの経過

　重度の疼痛を伴う皮膚病変(網様皮疹, 網様紫斑, 硬結を触れる結節など)

　難治性であり, 感染が合併し潰瘍形成や水疱形成をきたすこともある
　潰瘍形成した病変では黒色痂皮となる

Calciphylaxis患者では骨格筋や脳, 肺, 腸管, 眼など全身の血管で石灰化を認める.

　動脈の石灰化が関連した全身疾患である可能性が考えられる.

　病理では小動脈の石灰化, 微小梗塞, 脂肪織炎を認める
　石灰化は小動脈, 細動脈の中膜に多い.

　動脈の石灰化が動脈内皮の障害の原因となる可能性が示唆されている

Calciphylaxisのリスク

・透析患者では高P血症、低Ca血症、PTH上昇、Vit D欠乏など
　Ca、骨代謝障害を多く合併するため, 関連があると考えられる
　ただし, 透析患者でもCalciphylaxisは稀な病態であり,
　これだけでは説明はつかない.

・Calciphylaxisは50歳台で最も多く報告されている(小児例も報告あり)

・男女比は1:2で女性に多い

・CKD以外に関連性のある疾患は糖尿病であるが,  糖尿病罹患期間や血糖コントロールとの関連は不明.

・肥満は近位部のCalciphylaxisとの関連がある(大腿部, 乳房, 体幹など)

・自己免疫疾患との関連も報告されており,
　SLEや抗リン脂質抗体, 関節リウマチ, GCAなどでCalciphylaxisの合併が報告されている.

・感染症, 自己免疫疾患, アルコール性肝炎の関連も報告あり

・6−7年以上の透析期間もリスク因子となる
　しかしながらuremic calciphylaxis症例の平均透析期間は3.1年程度.

・薬剤の関連

　カルシウム製剤やカルシウム含有P吸着剤(炭酸Ca), 活性型Vit D, ワーファリン, ステロイド, 鉄剤の投与, 皮下組織を損傷するインスリンやヘパリンの皮下注射はCalciphylaxisのリスク因子となる.

non-uremic calciphylaxisの報告例36例の原疾患は

　原発性副甲状腺機能亢進症
　悪性腫瘍(Hodgkinリンパ腫など)
　自己免疫疾患
　糖尿病
　アルコール性肝疾患
　他, テリパラチド使用, 副甲状腺機能低下症もあり

腎機能は

　Cr<1.2mg/dLが42%, 

　Cr 1.3-1.5mg/dLが6%,
　Cr 1.6-2.5mg/dLが14%, 

　Cr 2.6-3.0mg/dLが8%　他は記載なし.

ワーファリン使用例は25%, ステロイド使用例は61%であった

Calciphylaxisの評価、診断

皮膚所見は様々.

　透析患者やリスクがある患者において, 著明な疼痛を伴う皮膚病変で, 触診で硬い石灰化病変が認められる場合はCalciphylaxisを考慮する

　ワーファリン使用中の患者ではCalciphylaxisか、warfarin necrosisの鑑別が必要.

画像所見や血液検査所見では特異的なものはない

　リスク因子の評価として行う.

Calciphylaxisと鑑別が必要な疾患

診断は皮膚生検

　ただし, 皮膚生検自体が潰瘍形成のリスク因子となり, また感染症のリスク, 新規病変の誘発リスクにもなるため十分な説明と同意が必要.

　鑑別にどうしても必要な場合, 治療方針に影響する場合に行うべきである.

　皮膚生検はPunch biopsyでよく, 病変の辺縁部で行う. 病変の中心部では診断能が良好ではない場合がある.

病理所見では 　皮膚, 皮下の小動脈, 細動脈の石灰化, 微小血栓, 血管内膜の線維性肥厚.
　それによる皮膚の虚血や脂肪織炎所見が認められる.

Calciphylaxisの治療

治療は創傷治療, 除痛, 栄養療法, リスクへの介入.

創傷治療ではデブリ, ドレッシングなど, 熱傷や褥瘡治療に準じた処置を行う

外科的デブリはさらなる悪化のリスクにもなるため,
　感染もなく, 痂皮で乾燥していれば薬剤によるデブリで良い

感染の合併があれば抗生剤治療を
　全例に行う必要はないが,
　抗生剤の閾値は下げるべきとの意見もある.

高圧酸素療法やMaggot療法も試される

疼痛コントロール

　重度の疼痛があるため, 除痛はなかなか難しいことが多い
　潰瘍の疼痛以外に神経性疼痛の関与もある.

　CKD患者ではNSAIDも使用しにくい.

　Opioidと他の薬剤を併用しつつコントロールを行う

リスクへの介入

　血清Ca, Pは正常域で保ち, PTHは150-300ng/mLで保つ
　Ca製剤はや炭酸Caは避け, 透析液中のCa濃度も高くないほうが良い

　CinacalcetはCalciphylaxisのリスクを低下させる可能性がある.

　ワーファリンやインスリン皮下注, 鉄剤の中止がCalciphylaxisのリスクを低下させるかどうかは不明.
　ただし皮下注射は部位をローテーションさせたり,可能ならば薬剤の変更を試みるのは良い.

透析の変更

　腹膜透析はよりCalciphylaxisのリスクが高い可能性があり, 腹膜透析から血液透析への変更を考慮

　ただし必須でもない.

Sodium Thiosulfate(チオ硫酸Na: デトキソール注射液2g^®)

　チオ硫酸Naの静脈投与は最もCalciphylaxisで行なわれている治療

　ヒ素中毒, シアン中毒に用いられる薬剤.

　透析の最後1時間に上記薬剤25gをNS100mlに溶解して, 毎透析に投与することで>70%の患者で石灰化病変が改善.

　副作用は悪心嘔吐, 代謝性アシドーシス, 低血圧など

　投与量は >70kgでは25g/回, <60kgでは12.5g/回が推奨される. 副作用があれば減量.

　透析回数を増やす場合も1回あたりの使用量は減らす.

チオ硫酸Na 2gあたり483円

　1回あたり5000円 over.

non-uremic calciphylaxisでは
　12.5−25gを週に4−5回投与 ± 週1回の局所投与を行う施設もある.

ワーファリン使用中患者のブリッジング療法

心房細動で予防的ワーファリン、抗凝固薬を使用している患者が待機的手術を行う場合、抗凝固薬は中断する必要がある。

中断している間、ヘパリンやLMWH(国内では未承認使用となる)による繋ぎ療法(ブリッジング)が行われる、ことが多いが、個人的にはあまりしていない。

2014 AHA/ACC/HRS guidelineでは人工弁患者ではブリッジングが推奨されるが, それ以外では行う必要性は低いとしている. (Circulation. 2014;130:2071-2104.)

ORBIT−AF: 米国の心房細動患者を対象としたProspective, observational registry.

ORBIT-AFのデータより, 抗凝固薬の中止と, その間のブリッジング療法の有無とアウトカムを評価. (Circulation. 2015;131:488-494. )

　7372例で抗凝固薬を使用し, 2年で2803例の中断エピソードあり
　ブリッジングは24%で行われた(LMWH 73%, UFH 15%)

ブリッジング群ではより出血リスクが上昇し, 心血管イベントは有意差なし.

ブリッジングしたほうが予後が悪くなる結果となった.

BRIDGE trial: Afでワーファリンを使用している患者群で待機的手術を予定している患者群を対象としたDB−RCT (Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM 2015)

　術前5日前にワーファリンを中断し,

　術前 3日〜24h, 術後 5−10日LMWHによるブリッジング療法群
　　vs. プラセボ群に割つけ, 血栓症リスク, 出血リスクを比較.
　ワーファリンは術後24h後に再開.

　LMWHはダルテパリン 100U/kg q12hを使用

母集団はN=1884, 18歳以上の慢性Af, A Flutterで, 弁膜症合併も含む.

　3ヶ月以上ワーファリンを使用し, INR 2−3を達成している群

　比較的リスクの低いCHADS2 score ≤2ptが全体の6割を占めている。

プロトコール

アウトカム

　血栓症の頻度は0.4% vs 0.3%と有意差なし.

　Major, Minor bleedingはブリッジング療法群で有意に上昇する結果.

ブリッジングについて評価したStudyのメタアナリシス(BRIDGE trialを含まない)でも
　ブリッジングは出血リスクは増やすものの, 血栓症リスクは減らさない結果.

(BMJ 2015;351:h2391)

以上より、ブリッジングの必要は通常ないものの、
やはり血栓症リスクが高い場合は考慮した方がよいかもしれない。
その1つが人工弁患者となるが、それ以外の血栓症リスクを見てみる。

高リスク群: CHADS2 5-6点(BRIDGEトライアルでは3−4%しか含まれていない)
　リウマチ熱による弁膜症、最近の脳梗塞やTIAエピソード。
中リスク群: CHADS2 3−4点(BRIDGEトライアルでは35%をしめる)
低リスク群: CHADS2 0−2点

このリスクを考慮したブリッジング治療の推奨
手術前のブリッジング

術後のブリッジング

ちなみに、手技別の出血リスクは以下のとおり

高リスク群ならばまずブリッジングは行うべきであり、
中リスク群ならリスク-ベネフィットを考える。
低リスク群ならば必要なし、と考える。

理にかなっている。