文字通り静脈内に血栓を生じる病態であり, 主に深部静脈血栓症(DVT)や肺塞栓症(PE)のことを示す.
他に静脈内に決戦を生じる病態として, 腸間膜静脈血栓症やカテーテル関連の血栓形成, 脳静脈洞血栓症などもあるがそれは今回は省きます.
VTEのリスク因子
様々な要因がVTE発症に関連する(Haematologica 2003;88:1410-21)
病歴より
|
Risk
|
年齢(10yr UP毎, vs 85yrなど)
|
1.8-14.8
|
男性
|
0.6-1.4
|
VTEの既往歴
|
1.7-4.7
|
VTEの家族歴
|
3.3-3.4
|
肥満
|
1.0-4.5
|
喫煙歴
|
1.0-3.3
|
Hyperhemocysteinemia
|
7.1
|
続発性抗リン脂質抗体症候群
|
4.3
|
薬剤より
|
Risk
|
抗精神病薬
|
7.1
|
経口避妊薬
|
2.2-6.9
|
ホルモン補充療法
|
2.1-2.7
|
アスピリン内服
|
0.5-1.0
|
スタチン内服
|
0.5-0.8
|
基礎疾患
|
Risk
|
最近の手術歴
|
3.7-21.7
|
非手術目的の入院, Immobilization
|
5.7-11.1
|
CHF
|
1.4-9.6
|
MI
|
5.9-6.0
|
脳梗塞
|
2.0-3.0
|
脱水, 低循環
|
0.9-4.2
|
悪性腫瘍
|
2.4-5.6
|
悪性腫瘍 + Chemo
|
6.5
|
CVC
|
5.6-6.0
|
凝固異常症は後述
|
薬剤とVTEの関係
抗精神病薬とVTE
VTE患者25532名(DVT 15975, PE 9557)と, 年齢, 時期, 性別, PracticeをMatchさせた89491名の比較. BMJ 2010;341:c4245
抗精神病薬の使用とVTE riskを評価.
| Group | OR | NNH(All ages) | NNH(≥65yr) |
| Any use | 1.32[1.23-1.42] | 2640[2011-3673] | 1044[795-1452] |
| Current user(≤3mo) | 1.56[10.39-1.75] | 1508[1126-2166] | 597[445-857] |
| Recent user(3-12mo) | 1.36[1.20-1.54] | 2346[1564-4223] | 928[619-1670] |
| Past(12-24mo) | 1.04[0.91-1.18] | NS | NS |
| NON user(>24mo) | Reference |
特に, Atypical antipsychoticsでリスクが高い.
エストロゲンとVTE BMJ published online 20 May 2008
エストロゲン製剤
|
Pooled OR
|
経口投与
|
2.1[1.4-3.1]
|
外用薬使用
|
1.2[0.9-1.7]
|
過去の使用歴
|
1.2[0.9-1.7]
|
経口投与開始 <1year
|
4.0[2.9-5.7]
|
経口投与開始 >=1year
|
2.1[1.3-3.8]
|
プロゲステロン併用の有無でRiskに有意差なし
その他のRisk factorとして, BMI >25kg/m2; OR 2.6[2.1-3.3]
エストロゲン + BMI >25; OR 5.4[2.0-6.2] と肥満があるとさらにHigh riskとなる.
経口避妊薬使用中の431223のCohort study CMAJ 2011. DOI:10.1503 /cmaj.110463
静脈血栓症発症率は6.33/10000pt-y, 動脈血栓症発症率は6.10/10000pt-y.
第二世代経口避妊薬*(norgestrel, levonorgestrel),第三世代経口避妊薬**(desogestrel, gestodene, norgestimate)と比較して, Drospirenone含有剤†は, VTEのRR 1.43[1.15-1.78] (vs 第三世代)､ RR 1.65[1.02-2.65] (vs 第二世代) とVTEリスクが高い.
動脈血栓症(ACS, TIA)のリスクは有意差無し.
*第二世代; Norgestrel(プラノバール®), Levonorgestrel(アンジュ®, トリキュラー®, トライディオール®)
**第三世代; Desogestrel(マーベロン®), Gestodene(メリアンED®), Norgestimate(未承認)
† ヤーズ配合錠®
ステロイドとVTE
デンマークのnationwide cohort. JAMA Intern Med. 2013;173(9):743-752
新規発症のVTE 38765例において, ステロイド使用頻度を評価.
アウトカム;
新規ステロイド使用, 最近の使用ではVTEリスクは2-3倍となる.
吸入ステロイドは新規使用例のみリスク上昇する可能性あり.
ステロイドは使用総量依存性にリスク上昇し, PSL換算で1000-2000mgではRR 1.98に及ぶ.
ステロイドの種類別では特に差はない.
手術治療とVTE
Englandにおける, 中年女性947454名のProspective cohort BMJ 2009;339:b4583
平均年齢55.8yr(4.6),BMI 26.0(4.6)
Outcome; 手術の種類と術後期間, VTE発症Risk
入院患者Surgery/ RR
|
~6wk
|
7-12wk
|
4-12mo
|
>=1yr
|
悪性腫瘍
|
91.6[73.9-113.4]
|
53.4[40.0-71.4]
|
34.4[29.3-40.2]
|
6.1[4.9-7.6]
|
股, 膝関節置換
|
220.6[187.8-259.2]
|
39.7[27.3-57.8]
|
4.6[2.9-7.2]
|
2.7[1.9-4.0]
|
骨折
|
89.0[65.5-121.0]
|
39.8[25.0-63.4]
|
2.9[1.5-5.9]
|
0.6[0.3-1.5]
|
他, 整形外科
|
57.3[42.3-77.7]
|
5.6[2.1-14.9]
|
1.4[0.6-3.1]
|
1.6[1.0-2.5]
|
血管系
|
87.0[67.0-112.5]
|
15.8[8.5-29.3]
|
3.9[2.3-6.4]
|
2.2[1.5-3.3]
|
婦人科系
|
22.7[14.8-34.9]
|
11.1[5.9-20.6]
|
1.4[0.7-2.9]
|
1.7[1.2-2.4]
|
消化管系
|
56.3[39.4-80.4]
|
18.5[9.9-34.6]
|
5.1[3.1-8.4]
|
1.3[0.7-2.3]
|
その他
|
36.0[29.6-43.8]
|
8.4[5.6-12.6]
|
3.7[2.9-4.8]
|
1.7[1.4-2.0]
|
外来患者Surgery/RR
|
~6wk
|
7-12wk
|
4-12mo
|
>=1yr
|
悪性腫瘍
|
80.4[54.0-119.6]
|
47.7[28.6-79.6]
|
12.1[7.9-18.7]
|
1.7[0.8-3.3]
|
他, 整形外科
|
22.9[14.4-36.5]
|
5.4[2.0-14.4]
|
3.1[1.9-5.3]
|
1.6[1.1-2.5]
|
血管系
|
26.4[17.2-40.6]
|
5.1[1.9-13.7]
|
5.2[3.5-7.8]
|
1.6[1.1-2.5]
|
婦人科系
|
2.5[1.0-6.8]
|
4.5[2.1-9.4]
|
2.3[1.6-3.5]
|
1.5[1.1-1.9]
|
消化管系
|
5.3[3.5-8.1]
|
4.5[2.9-7.1]
|
2.9[2.3-3.6]
|
1.6[1.4-2.0]
|
その他
|
6.2[4.3-8.9]
|
4.0[2.5-6.4]
|
2.3[1.8-2.9]
|
1.7[1.4-2.0]
|
悪性腫瘍, 整形外科(股関節置換、膝関節置換)が特にHigh Risk
自己免疫疾患と肺塞栓症のリスク
外科手術とDVT発症頻度 The American Journal of Surgery 189 (2005) 14–22
入院患者, 外科手術患者におけるDVT発症頻度 Chest 2004;126;338S-400S
炎症性腸疾患とVTE
UKでのProspective case-control study(1987-2001) Lancet 2010;Feb. 10
IBD(+)群と年齢, 性別, GPをMatchさせたControlで比較
急性増悪期は, 4mo開けてステロイドを再導入した場合.
慢性活動期は, ステロイド開始後4mo経過し, ステロイドを継続投与している場合.
寛解期はステロイド終了後4mo経過した場合と定義
IBD(+)群13756名, Control 71672名で比較. 3.9yrフォロー.
左: 全体での評価, 右: 入院期間中での評価
IBD phase
|
VTE /1000pt-yr
|
HR
|
VTE /1000pt-yr
|
HR
|
全体
|
2.6
|
3.4[2.7-4.3]
|
25.2
|
2.1[1.4-3.2]
|
急性増悪
|
9.0
|
8.4[5.5-12.8]
|
37.5
|
3.2[1.7-6.3]
|
慢性活動性
|
5.4
|
6.5[4.6-9.2]
|
29.3
|
2.8[1.5-5.2]
|
寛解
|
1.4
|
2.1[1.6-2.9]
|
20.9
|
1.7[1.1-2.9]
|
Control
|
0.6
|
1.0
|
13.9
|
1.0
|
IBDは活動性が高いほどVTE Riskが高くなる
関節リウマチとVTEリスク JAMA. 2012;308(13):1350-1356
37856名のCohortにおいて, RAはVTE HR 2.0[1.9-2.2]
RAはVTEリスクを約2倍とする.
罹患期間が長い程, リスクは高くなる傾向.
自己免疫疾患と肺塞栓症のリスク
スウェーデンにおいて, 1964-2008年の間に自己免疫性疾患で入院し, VTE既往(-)の535538名.
各疾患と肺塞栓のリスクを評価.
自己免疫疾患の診断後 <1yでのPE発症リスクが最も高くなる.
SIR 6.38[6.19-6.57](<1yr), SIR 1.53[1.48-1.57](1-5yr)
SIR 1.15[1.11-1.20](5-10y),SIR 1.04[1.00-1.07](>10yr).
SIR 6.38[6.19-6.57](<1yr), SIR 1.53[1.48-1.57](1-5yr)
SIR 1.15[1.11-1.20](5-10y),SIR 1.04[1.00-1.07](>10yr).
自己免疫性溶血性貧血(11.07[7.29-16.12]), Discoid lupus(12.0[6.17-21.03]), ITP(10.79[7.98-14.28]), Polyarteritis nodosa(13.26[9.33-18.29]), PM/DM(16.44[11.57-22.69]), SLE(10.23[8.31-12.45]) がリスクが高い.
Lancet 2011; published online, Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden
エコノミークラス症候群
旅行者は非旅行者と比較して, VTEのRiskは 2.8[2.2-3.7] (Ann Intern Med 2009;151)
旅行(移動)時間が2hr増加すると, Riskは18%[4-33]増加
飛行機による旅では, 2hr増加すると, Riskは26%[7-48]増加する
座位が多い女性もリスク
凝固異常とVTEリスク
消化管, 肺, 乳がん, 腎癌, 前立腺癌の頻度が高い.
飛行機による旅では, 2hr増加すると, Riskは26%[7-48]増加する
座位が多い女性もリスク
69950名の看護師のProspective cohort.
18年間フォローし, 特発性PEは268例発症.
殆どを座位で過ごす群と殆どを座位で過ごさない群を比較すると, 特発性PEのリスクは HR2.34[1.30-4.20] BMJ 2011;342:d3867
凝固異常とVTEリスク
VTEの2.5-5%で凝固阻害因子欠損が認められる(AT III, Pro C, Pro S欠損)
VTEの家族歴(+), 経口避妊薬内服(+)でさらにRisk高
FVL(Factor V Leiden)はVTEで最多の遺伝子異常
抗リン脂質抗体症候群は後天性で最多の原因
Condition
|
RR
|
Oral Contraceptive Agent (OCA)
|
2-4
|
FVL [Heterozygous]
FVL + HRT FVL + OCA FVL + pregnancy |
3-10
15 30-40 35 |
FVL [homozygous]
FVL + OCA |
79
100 |
Condition
|
RR
|
Prothrombin G20210A mutation
Prothrombin G20210A + FVL Prothrombin G20210A + OCA |
1-5
6-10 16 |
Protein C, S, ATIII欠損 + OCA
|
9.7
|
Hyperhomocysteinemia
|
2.5
|
抗リン脂質抗体症候群
|
2.5
|
Am J of Med 2008;121:458-63
OCA導入前に凝固異常をCheckする必要があるか？
VTEリスクが10倍増 ⇒ 3/1000/yearの増加に過ぎない
費用-効果を考慮すると【?】
VTEの家族歴(+)の女性ならばCheckしても良いかも
VTE再発予防の為に凝固異常への対応については,
VTE再発率
Patient
|
再発率/year
|
全患者
|
2.6%
|
凝固異常 1つのみ(+)
|
2.5%
|
原因の明らかなVTE初発
|
1.8%
|
原因不明のVTE初発
|
3.3%
|
原因不明 + 凝固異常(+)
|
3.4%
|
原因不明 + 凝固異常(-)
|
3.2%
|
凝固異常の有無で再発率はそこまで大きく変わらない.
個別の疾患でみると
FVL RR 1.4[1.1-1.8]
G20210A RR 1.7[1.3-2.3]
FVL RR 1.4[1.1-1.8]
G20210A RR 1.7[1.3-2.3]
抗リン脂質抗体 RR 2.5
Checkすべきは抗リン脂質抗体症候群!!
他は特に必要ないことが多い
Factor V Leiden, Prothrombin G20210Aと, VTE再発, 家族内発症に関するMeta-analysis
(JAMA 2009;301:2472-2485)
(JAMA 2009;301:2472-2485)
VTE再発Risk
遺伝子異常
|
OR
|
FVL Heterozygous
|
1.56[1.14-2.12]
|
FVL Homozygous
|
2.65[1.18-5.97]
|
Prothrombin G20210A Hetero
|
1.45[0.96-2.21]
|
HomozygousのみのStudyは少なく, 評価困難
|
|
家族内発症Risk
家族の遺伝子異常
|
OR
|
FVL Heterozygous
|
3.49[2.46-4.96]
|
FVL Homozygous
|
17.84[7.98-39.89]
|
Prothrombin G20210A Hetero
|
1.89[0.35-10]
|
HomozygousのみのStudyは少なく, 評価困難
|
|
遺伝子異常による血栓症Risk上昇は認められる.
また, Low-dose Warfarinが予防に効果的とするStudyもあるが, それら遺伝子異常検査がOutcomeに大きく寄与するかは未だ不明.
悪性腫瘍とVTE Meta; Ann Intern Med 2008;149:323-333
VTE発症, 発症後の期間と悪性腫瘍発見率
VTE発症
|
Baseline(0-1M)
|
1-6M
|
0-6M
|
6-12M
|
0-12M
|
VTE全体
|
4.1%[3.6-4.6]
|
1.1%[0.7-1.6]
|
5.4%[4.8-6.0]
|
1.2%[0.7-1.6]
|
6.3%[5.6-6.9]
|
特発性VTE
|
6.1%[5.0-7.1]
|
2.0%[1.1-2.9]
|
8.6%[7.2-10.0]
|
1.4%[0.6-2.2]
|
10.0%[8.6-11.3]
|
2次性VTE
|
1.9%[1.3-2.5]
|
0.4%[0-1.3]
|
2.4%[1.4-3.4]
|
0.5%[0-1.1]
|
2.6%[1.6-3.6]
|
VTE発症時には悪性腫瘍の発症はなくても, 発症後1年間で10%の悪性腫瘍発見がある.
特発性VTEでは継続した腫瘍精査が必要かもしれない.
悪性腫瘍の種類, 頻度 (n=346)
Cancer
|
%
|
Cancer
|
%
|
Cancer
|
%
|
Cancer
|
%
|
胃癌
|
4.9%
|
肺癌
|
9.2%
|
CLL
|
0.87%
|
ENT癌
|
2.0%
|
膵臓癌
|
7.2%
|
乳癌
|
4.0%
|
MM
|
0.29%
|
血管肉腫
|
0.29%
|
大腸癌
|
14.2%
|
腎癌
|
3.5%
|
リンパ腫
|
2.9%
|
副腎癌
|
0.29%
|
食道癌
|
0.29%
|
前立腺
|
10.4%
|
MPD
|
1.7%
|
皮膚癌
|
0.87%
|
肝臓, 胆管
|
2.0%
|
精巣癌
|
0.29%
|
AL
|
2.6%
|
不明
|
4.0%
|
胆嚢癌
|
4.0%
|
卵巣癌
|
3.8%
|
肉腫
|
0.58%
|
未診断
|
17.3%
|
脳腫瘍
|
0.29%
|
子宮, 頚癌
|
2.9%
|
VTE患者で積極的に癌を探す必要があるか？ Ann Intern Med 2008;149:323-333
VTE患者において, Limited screening vs Extensive screening群に割り付け,
悪性腫瘍発見率を評価.
Limited Screening(病歴, 所見, Lab, 胸部XP)
Extensive Screening(+ 腹部, 骨盤CT, US, CEA, PSA)
Baselineにおける, 未診断の悪性腫瘍検出率(%)
腹部, 骨盤CTでは著しく診断能が上昇する
他, US, CEA, PSAにおいても診断能は上昇するが, 95%信頼区間の重なりがあり, 必ずしも有用とは限らない.
通常精査に加えるならば全腹部CTとCEA, PSAくらいか. ただし癌マーカーは偽陽性リスクもあり, 議論があるところ.
DVTと悪性腫瘍: 補足
担癌患者の入院例では0.6-7.8%でVTEを発症.
担癌患者ではUFH, LMWHによる出血Riskも上昇する
6moのUFH, LMWHの使用にてMajor bleedingは6%, 4%.
悪性腫瘍による血小板減少の合併がある場合は, PLT>5万/mcLならばUFH, LMWHは安全に投与可能とされる.
LMWHならばPLT<2万/mcLでも安全に投与可能かもしれない.
悪性腫瘍患者のVTE予防, 治療では, 出血Riskを考慮してUFH, WarfarinよりはLMWHが推奨される.