Lancet Infect Dis 2008;8:244-53
JAMA 2003;290:1510-4
JAMA 2003;290:1510-4
Spirochaete Treponema pallidum subsp pallidumによる感染症
Men who have sex with menで感染が拡大
性的接触での感染率は50%
人-人感染のみで, 媒介動物は皆無
HIVとの合併には要注意
妊娠中の梅毒感染 → 80%で胎児に異常を来たす
粘膜接触以外にも, 経胎盤感染も多い
血液感染はレア
感染の経過
HIVとの合併例では (CID 2007;44:1222-8)
HIVの15%で梅毒抗体陽性, 1%でNeurosyphilisを合併する
Chancreの数が有意に多いが, 大きさ, 皮疹, 粘膜疹には有意差無し
Jarisch-Herxheimer reaction, 発熱, GI症状の頻度は約2倍に (NEJM 1997;337:307-14)
Primary, Secondary双方の病変を持つ傾向
神経症状を来たす割合が高い傾向 がある(Neurosyphilis合併例)
梅毒の診断
第1, 2期梅毒の診断は病変部位の組織, 滲出液
･暗視野鏡検 ･直接蛍光抗体検査
･暗視野鏡検 ･直接蛍光抗体検査
SN, SP100%, 鏡検では若干偽陽性あり
上記以外での診断
Non-treponemal test ⇒ STS(Serologic test for Syphilis)
Venereal Disease Research Laboratory(VDRL)
Rapid Plasma Reagin(RPR)
Venereal Disease Research Laboratory(VDRL)
Rapid Plasma Reagin(RPR)
Treponemal test：TP抗原検査
Enzyme immunoassay(EIA)
T pallidum Haemagglutination assay(TPHA)
T pallidum Particle agglutination test(TPPA)
Fluorescent Treponemal Antibody with Absorption test(FTA-ABS)
Enzyme immunoassay(EIA)
T pallidum Haemagglutination assay(TPHA)
T pallidum Particle agglutination test(TPPA)
Fluorescent Treponemal Antibody with Absorption test(FTA-ABS)
(SRLでは, STS = ガラス板法 or RPR. STS定量も院内で可能. TP抗原検査 = TPHA)
(外注で, RPR定量, FTA-ABS, VDRL定量が可能 (血液, 髄液検体))
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Test
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Sn(%)
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Sp(%)
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Primary
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Secondary
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Latent
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||
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VDRL slide
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78[74-87]
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<100
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98[85-100]
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98[96-99]
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RPR card
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86[77-99]
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<100
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96[88-100]
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98[93-99]
|
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FTA-ABS
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84[70-100]
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100
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100
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87[84-100]
|
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TP-PA
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90-100
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50-100
|
50-100
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Nontreponemal testにおいて, High titer(>1:16)はActive Diseaseを示唆
Low titer(=< 1:8)は90%で生物学的偽陽性(BFP) or Late, Late latent Stageを示唆
Low titer(=< 1:8)は90%で生物学的偽陽性(BFP) or Late, Late latent Stageを示唆
急性期の偽陽性を来す場合
急性ウイルス感染症(単核球症, 肝炎, 麻疹など)
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Malaria
予防接種, 妊娠
慢性期の偽陽性を来す場合
他のTreponemal infections 50%
基礎疾患 25% (膠原病, 悪性腫瘍, らい)
BFP(他膠原病) 20-25%
70歳以上 10%
降血圧薬
基礎疾患 25% (膠原病, 悪性腫瘍, らい)
BFP(他膠原病) 20-25%
70歳以上 10%
降血圧薬
*Prozone Phenomenon
STS定性; (VDRL/RPR)の偽陰性の原因
抗体が過剰にあることで偽陰性となる現象.
抗体過剰により, 凝集が阻害され偽陰性を生じる
⇒ Primary, Secondaryの2%を占めるとされる
⇒ Primary, Secondaryの2%を占めるとされる
STS(-), TPHA(+) ⇒ 既感染パターン & Prozone Phenomenonの可能性!!
⇒ STS定量にてcheckすることが必要 (Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)
⇒ STS定量にてcheckすることが必要 (Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)
特に, STS(-)で, TPHAが高値では疑う(既感染では<10倍程度)
神経梅毒 Neurosyphilis West J Med 1981;135:191-200
未治療の梅毒では10%で神経梅毒が合併するとの報告.
実は多い疾患かもしれないが, 診断されていない可能性がある
神経梅毒の感染部位, 時間経過
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Clinical
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Pathological
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初感染~期間
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髄膜
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髄膜炎±脳神経障害, 水頭症
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2mo―2yr
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無症候性
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慢性髄膜炎
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2mo-15yr
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髄膜血管; Cerebral
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慢性髄膜炎+ 血管炎, 脳血管障害
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6-10yr
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髄膜血管; Spinal
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慢性髄膜炎+ 脊髄梗塞
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6-10yr
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脳実質; General paresis
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慢性髄膜炎+ 慢性脳炎
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10-20yr
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脳実質; Tabes dorsalis
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慢性髄膜炎+ 脊髄, 神経萎縮
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10-20yr
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脳実質; Optic atrophy
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慢性髄膜炎+ 眼神経萎縮
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10-20yr
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脳実質; Spinal
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慢性髄膜炎+ 脊髄炎
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10-20yr
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Gumma formation
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Syphilitic granuloma
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様々
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Congenital syphilis
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上記全てを含む
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新生児~小児
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NeurosyphilisはEarly, Lateの2つに分類される
Early; CSF, 脳血管, 髄膜を主に侵襲.
Late; 脳, 脊髄実質を主に侵襲する.
Late; 脳, 脊髄実質を主に侵襲する.
以前はTertiary syphilisから神経梅毒へ伸展すると言われていたが, 早期の梅毒からも神経梅毒にはなり得る.
Primary, Secondary syphilisから神経梅毒となるのをEarly, Tertiary syphilisからなるのをLate neurosyphilisと定義される.
JAMA 2003;290:1510-4
Early NeurosyphilisはPrimary, Secondary syphilisから発症.
Primary Syphilisから数週~数年後に発症する.
無症候性のこともあるが, 症候性では髄膜炎, Stroke, 脳神経障害など
Late Neurosyphilisは抗生剤使用が増えた現在では稀な疾患
Primary Syphilisから数十年経過して発症する.
全身の麻痺や, 進行性の認知症, 脊髄瘻, 感覚失調などを呈する.
CSFよりT. pallidumが検出される率は,
Primary 40%
Secondary 23%
Latent 20% (PCRで検出) (NEJM 1997;337:307-14)
Secondary 23%
Latent 20% (PCRで検出) (NEJM 1997;337:307-14)
上記例の全例がAsymptomatic
どのタイミングでもNeurosyphilisを合併する可能性がある
CSF-VDRL, CSFタンパク増加とPCR陽性率は相関しない
HIV感染(-)群におけるCSF PCR陽性となるリスク因子
S-RPR >= 1:32 OR 10.85[2.69-43.80]
CSF WBCは平均値 29/mcL(0-221)
HIV感染(+)群におけるCSF PCR陽性となるリスク因子
S-RPR >=1:32 OR 5.98[2.43-14.73]
CD4+ T cell =< 350/mcL OR 3.10[1.40-6.86]
CD4+ T cell =< 350/mcL OR 3.10[1.40-6.86]
CSF WBCは平均値 29/mcL(0-349) (JID 2004;189:369-76)
神経梅毒の症状
神経梅毒診断時の年齢と, 症状 (J Neurol Neuro Psych 2004;75:1727-30)
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症状
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頻度
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年齢 (SD)
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精神神経症状
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50.9%
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41yr (10.35)
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脳血管障害
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14.9%
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36yr (9.39)
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眼症状
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11.9%
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37.2yr (10.18)
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Myelopathy
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9.3%
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35.9yr (10.61)
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痙攣
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8.7%
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42.6yr (12.11)
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脳幹, 脳神経症状
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5.0%
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40.87yr (9.45)
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無症候性が1/3を占め, 初発症状として痙攣が多いとの報告もある (West J Med 1981;135:191-200)
335名中123名が無症候(36.7%).
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症状
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頻度
|
症状
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頻度
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痙攣
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28%
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急性, 慢性Myelopathy
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5%
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神経, 眼症状
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26%
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脊髄瘻
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4%
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髄膜血管
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20%
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VIII神経障害
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2%
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認知症
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12%
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その他
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3%
|
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症状
|
頻度
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Seizures
Focal General 非特異的 |
24.2%
4.2%
10.0%
10.0%
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眼症状
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11.6%
|
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Stroke
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11.1%
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めまい
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7.9%
|
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人格変化
|
2.0%
|
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非特異的症状
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43.2%
|
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所見
|
頻度
|
所見
|
頻度
|
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反射変化
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75.8%
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Babinski Sign
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5.3%
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Ankle jerk消失
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66.8%
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Depression
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5.0%
|
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瞳孔所見異常
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44.8%
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眼瞼下垂
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4.6%
|
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感覚異常
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33.7%
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Optic atrophy
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4.6%
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脈絡網膜炎, 網膜色素変性症
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12.0%
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Mania
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3.3%
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Organic brain syndrome
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8.7%
|
人格変化
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2.0%
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神経梅毒の診断
診断Criteria (CDC)
CSF WBC > 5/cm3 or CSF prot > 40mg/dL or 神経, 眼症状(+)
CSF-VDRL(+) or 血清TPPA, FTA-ABS(+)
CSF TPHA index
CSF TPHA index = [CSF TPHA titer] / [Alb 指数*]
[Alb 指数] = [CSF-Alb(mg/dL) x1000] / [血清Alb]
[Alb 指数] = [CSF-Alb(mg/dL) x1000] / [血清Alb]
Cutoff 70でNeurosyphilisのSn100%, Sp98.3%
CSF TPHA >1:320もSn98.3%, Sp100%でNeurosyphilisを示唆する
(Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)(Int J STD AIDS 2000;11:224-34)
(Dermatologic Clinics 1998;16:691-8)(Int J STD AIDS 2000;11:224-34)
IgG index
IgG index = [IgG指数*] / [Alb 指数]
[IgG指数] = [CSF-IgG(mg/dL) x1000] / [血清IgG]
Alb指数; BBBの透過性の指標となる (Br J Vener Dis 1981;57:232-7)
[IgG指数] = [CSF-IgG(mg/dL) x1000] / [血清IgG]
Alb指数; BBBの透過性の指標となる (Br J Vener Dis 1981;57:232-7)
その他CSF所見
CSF-FTA-ABS Sn 100%, Sp 71%
CSF-FTA-Dil Sn 86%, Sp 67%
CSF-FTA Sn 100%, Sp 43%
CSF-FTA-Dil Sn 86%, Sp 67%
CSF-FTA Sn 100%, Sp 43%
* FTA-ABS; Fluorescent treponemal antibody-absorbed test
* FTA-Dil; FTA-diluted performed as for FTA-ABS except that phosphate buffered saline was substituted for the sorbent
* FTA; FTA-unabsorbed performed without an absorption or dilution step
(Neurology 2004;63:85-88, HIV感染患者のCSF検査所見)
各Markerの感度 (J Neurol Neuro Psych 2004;75:1727-30)
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Marker
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N
|
陽性率
|
強陽性*
|
平均値
|
|
血清VDRL
|
108
|
98%
|
84%
|
126(2-512)
|
|
血清RPR
|
48
|
96%
|
87%
|
149 (1-1024)
|
|
血清FTA-abs
|
72
|
100%
|
|
|
|
CSF VDRL
|
149
|
73%
|
13%
|
8.6 (1-64)
|
|
CSF タンパク
|
150
|
82%
|
53%
|
0.98 (0.12-10.0)
|
|
CSF 細胞数
|
156
|
76%
|
49%
|
60 (0-1022)
|
|
CSF IgG index
|
85
|
91%
|
68%
|
2.41 (0.21-13.97)
|
CSF所見が正常なのは神経梅毒の除外にはならない.
臨床, 経過的に “神経梅毒に間違いない” と判断された内, 12%がCSF所見正常であった. (West J Med 1981;135:191-200)
Syphilisで, 血清RPR>=32倍ある場合, HIV感染合併例では全例腰椎穿刺が推奨される (CID 2007;44:S130-46)
梅毒性ブドウ膜炎 Clinical and Experimental Ophthalmology 2010; 38: 68–74
Syphilitic uveitis; 梅毒による眼病変で最も高頻度の疾患
1984年〜2008年に英語文献で報告された梅毒性ぶどう膜炎143例のReview.
梅毒の全身症状の記載があったのは39例のみで, 神経梅毒症状のついての記載があったのは15例のみであり, データとしては不十分な可能性はあり.
HIV感染の有無とぶどう膜炎の範囲;
神経梅毒との合併例
LPを施行した群の62/75が神経梅毒合併(HIV+), HIV(-)群では20/33で合併と高頻度で神経梅毒との合併が認められる.
特に後部ぶどう膜炎では神経梅毒との関連性が強い.
ぶどう膜炎単独で発症する例もあり.
具体的な頻度は不明だが, 24例中17例が前部ぶどう膜炎単独, 3例が汎ぶどう膜炎単独での発症との報告もある.
中国での梅毒性ぶどう膜炎 19例, 35眼の解析. RETINA 32:1906–1914, 2012
男性11, 女性8例. 平均年齢41.8歳[19-70]
全例で視覚障害の自覚あり. Red eyeや眼痛は4例のみであった.
両側性が16/19例.
全部ぶどう膜炎 8例, 14眼.
後部ぶどう膜炎 17例, 30眼.
硝子体混濁 17例, 30眼.
虹彩炎 16例, 28眼.
全部ぶどう膜炎 8例, 14眼.
後部ぶどう膜炎 17例, 30眼.
硝子体混濁 17例, 30眼.
虹彩炎 16例, 28眼.
梅毒の治療
ペニシリンGが1st choice
Primary, Secondary, Latent(<1yr)ではPCG 2.4million IM 1回
Latent(>1yr)では PCG 2.4million IM 週1回 3週間
Neurosyphilisでは PCG 3-4million IV q4hr 10-14日間
NeurosyphilisをCTRX 2g q24hr 14Dで治療すると, 23%が治療失敗 (AJM 1992;93:481)
Asymptomatic Neurosyphilisも Neurosyphilisとして治療する (UpToDate)
2nd choice; Doxy, Tetracycline, CTRX
Doxy 100mg po bid 14D(Primary, Secondary, Latent <1yr), 28D(Latent >1yr)
Tetracycline 500mg po qid 14D or 28D (期間は上記と同様)
Ceftriaxone 1gm IM/IV q24hr 8-10D (Prymary, Secondary, Latent <1yr)
AzithromycinはPCGと同等の効果を示す(2g po /wk 2回)が, 近年23S ribosomal RNA変位による耐性獲得が増加中. (CID 2007;44:S130-46)
治療の効果判定 JAMA 2003;290:1510-4
治療により, Nontreponemal testが陰性化するとの話が良くあるが, Primary の28%, Secondaryの44%が治療後36mo経過しても陽性のまま.
Primary, Secondary Syphilisでは治療後1yr以上はフォローすべき.
治療後6moでRPRが1/4とならない場合は治療失敗と判断.
Neurosyphilisでは治療後3,6mo時点でCSF再検を行う.
Neurosyphilisの治療判定には血清RPRが有用 CID 2008;47:000-000
Syphilis患者(RPR >=32倍)で神経所見 or 眼所見(+)の患者を対象
HIV感染患者を含む. N=110名, 78%がHIV感染患者
治療開始後3, 6, 12moにフォローし, CSF, 血液所見を評価.
RPR, CSF-VDRLの正常化; ¼以下への低下 or 検出濃度以下
CSF-WBC正常化; <20/mcL, CSF-prot正常化; =<50mg/dL
治療による血清RPRの正常化は各パラメータの改善予測因子となり得る.
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Variable
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OR
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CSF-WBC正常化
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41.5[19.8-86.8]
|
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CSF protein正常化
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28.1[9.8-80.4]
|
|
CSF-VDRL titer正常化
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57.3[25.6-128.5]
|
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髄膜炎正常化
|
27.7[9.6-79.7]
|
HIV感染患者, 初期のRPRが高値の場合は, 各パラメータの改善率が低下する.
髄液所見は治療後長期間かけて正常化して行く経過をとる
HIV(+)患者では治療失敗率が高い
Primary syphilis OR 7.6[1.3-44.2]
Secondary OR 2.9[0.9-8.9]
Early Latent OR 0.4[0.1-2.2]
Secondary OR 2.9[0.9-8.9]
Early Latent OR 0.4[0.1-2.2]
Primary, Secondaryで治療期間の延長を考慮してもよいかも
Jarisch-Herxheimer reaction
急性の発熱性反応; 頭痛, 筋肉痛など
Primaryの50%, Secondaryの90%, Early Latent 25%で生じる
治療開始後2hrより生じ, 7hrでピーク. 12-24hrで消退
神経梅毒患者では12-24hrでピークとなる
Aspirinが有効