総論, 分類, リスク
MDS: 治療
Arch Pathol Lab Med 2005;129:1299-310
Critical Reviews in Oncology Hematology 2001;40:229-38
Jpn J Clin Oncol 2003;33:153-60
造血, 多分化能が障害される, 骨髄幹細胞のクローナルな障害.
骨髄は通常Normocellular, もしくはHypercellularとなる.
骨髄内での細胞アポトーシス誘導が原因と考えられている.
→ アポトーシスが起こるまでの細胞は増加し(Hypercellular),
末梢血ではCytopeniaを生じる.
高齢者の発症が多く, 60-70台が好発年齢.
頻度は一般人口では3.5-10/100000, 高齢者では12-50/100000.
骨髄は通常Normocellular, もしくはHypercellularとなる.
骨髄内での細胞アポトーシス誘導が原因と考えられている.
→ アポトーシスが起こるまでの細胞は増加し(Hypercellular),
末梢血ではCytopeniaを生じる.
高齢者の発症が多く, 60-70台が好発年齢.
頻度は一般人口では3.5-10/100000, 高齢者では12-50/100000.
MDSの機序; 様々な要因が関連し, 血球減少を生じる
Lancet 2014; 383: 2239–52
Lancet 2014; 383: 2239–52
>65yrの貧血患者の1/3が栄養障害, 1/3が慢性炎症, 1/3が原因不明の貧血.
MDSは原因不明の貧血の1/6を占める原因. Blood. 2004; 104:2263-2268.
Primary MDSとSecondary MDSがあり,
Secondaryでは, 化学療法, 毒性, 催奇形性物質により生じる.
Primary MDSの30-50%は遺伝子異常が関与しており, Secondaryでは80%に遺伝子異常が認められる.
30-40%が急性白血病に進行する.
化学療法抵抗性のAMLであり, 若年者では骨髄移植を要する
MDSのリスク因子
The American Journal of Medicine (2012) 125, S6–S13
Secondary MDSの原因 (Treatment-related MDS)
Lancet 2014; 383: 2239–52
MDSの臨床症状, 所見 The American Journal of Medicine (2012) 125, S6–S13
MDS患者の57%がHb<10.0g/dL, 重度の貧血は27%,
38%でNeu<1500/µL, 重度の好中球減少は6%,
37%がPLT<100k/µL, 重度のPLT減少は5%.
RBC輸血の依存度は,
Low-riskでは完全依存が22%, 不定期輸血が35%,
High-riskでは完全依存が68%, 不定期輸血が21%.
PLT輸血の依存度は,
Low-riskでは完全依存が6%, 不定期輸血が31%,
High-riskでは完全依存が33%, 不定期輸血が26%.
MDSの血液, 骨髄所見 (JAMA. 2011;305(8):814-819)
MDSで認める異常血球の例
血液, 骨髄で認める所見 (Blood. 2013;122(17):2943-2964)
MDSと染色体異常
染色体異常はprimary MDSの30-50%で染色体異常を認め
Secondary MDSでは80%と高頻度.
多い染色体異常のパターンは, 5番, 7番の欠損, inv(3), 20番欠損, 17p syndrome, Trisomy 8など
Secondary MDSでは80%と高頻度.
多い染色体異常のパターンは, 5番, 7番の欠損, inv(3), 20番欠損, 17p syndrome, Trisomy 8など
del(5q), -5
|
trisomy 8
|
del(11q)
|
trisomy 21
|
del(12q)
|
inversion 3(q21q26)
|
del(20q)
|
|
del(7q), -7
|
|
del(17p)
|
|
del(13q)
|
稀なパターンとしては,
t(1;7)(q10;p10)
|
t(1;3)(p36;q21)
|
t(3;3)(q21;q26)
|
t(6;9)(p23;q34)
|
t(5;12)(q33;p13)
|
Tt(5;7)(q33;11.2))
|
Primary MDSで検出される遺伝子異常の頻度 (Blood. 2013;122(17):2943-2964)
Somatic gene mutation Lancet 2014; 383: 2239–52
5番染色体の完全, 部分欠損はMDS患者の5-10%で認め, Therapy-related MDSでは50%に及ぶ. (5q-syndrome)
5[5q31-5q33]では, Hematopoietic cytokine; (CSF 2, IL-3,4,5,9, CSF1R, ADRA1, ADRB2, GRL1) 転写, 変換に関連するタンパク(EGF1, IRF1)をCodeする.
del[5q]がある患者の90%でIRF-1が欠損する.
5番染色体短腕欠損によるMDSを5q-Syndromeと呼ぶ.
男女比は1:3と女性に多く, 平均年齢60yrと高齢者で多いMDS.
このTypeのMDSでは, 大球性貧血, 軽度の白血球減少, 血小板は正常〜増加, Small hypolobulated megakaryocytesを認める.
5q-SyndromeではAMLへの伸展は少なく, 生存期間も28moと他と比較して予後が良好.
5q-Syndrome以外の5q異常
Therapy-related MDSに多く, 7番染色体の欠損を伴うことが多い. RA, RAEB, RAEB-tに分類されるtypeをとりやすい. AMLもあり.
7番染色体の完全, 部分欠損はPrimary MDS, AMLの10%. Therapy-related MDS, AMLでは50-75%.
7q22, 7q32-34に癌(抑制)遺伝子など重要なものがCodeされている
7番染色体欠損のMDSではRASの活性化を認めることが多い.
上記病態以外に先天性疾患に付随するtypeもあり (Fanconi貧血, Neurofibromatosis 1, 先天性neutropenia)
2峰性のピーク; 1歳, 60歳台を示し, RAEB, RAEB-tとなる.
Monosomy 7 syndrome(Juvenile myelomonocytic leukemia), 成人例のMDSで7番染色体欠損を認める.
Monosomy 7 syndrome
7番染色体の欠損であり, JMMLなど様々な骨髄疾患に関連
(Juvenile Myelomonocytic Leukemiaの6-24%)
平均発症年齢は10ヶ月. 男児に多く, 再発性の感染症, 肝脾腫, 皮疹, リンパ節腫脹で発症.
Pancytopeniaを認めるが, 胎児ヘモグロビンは正常.
骨髄検査では軽度のReticulin線維の増生を認める.
7番染色体欠損のあるMDSは予後不良
平均生存期間は9mo. AMLへの進行は33%で認められる.
他の異常と合併していれば, 71%で進行する.
20q deletion;
Myeloproliferative diseaseの10%(Polycythemia vera)
MDSの2-5%, AMLの3%で認める異常.
20番染色体でよく障害されるのが20q11.2, q13.2.
codeされる遺伝子は, PLC1, ADA, TOP1, HCK, SRC, RPN2, GHRF.
特徴は貧血の頻度が少ないことと, 骨髄中の芽球量も少なく, 予後は良好. 平均生存期間は42mo.
5q-syndromeに次いで予後が良い遺伝子異常.
17p-Sundrome
Therapy-related MDSで認められ, Primaryではほぼ認められない.
顆粒球産生不全, Pseudo-PelgerHuet anomaly, 好中球の空胞形成が特徴.
p53は17p13.1に位置する癌抑制遺伝子.
Trisomy 8
骨髄疾患(MDS, MPD, AML)で最も多い染色体数の異常.
MDSでは後天性のTrisomy 8が多い(11%). 2/3が男性例.
先天性のTrisomy 8 mosaicismは稀であり,
他に精神発達障害などの異常を伴うのがほとんど.
Loss of Y chromosome
MDS, AML, MDPで生じることがある遺伝子異常.
健常男性の骨髄でも7.7%で認められる(MDS 10.7%, AML 3.7%)
>70yrの高齢男性で頻度上昇.
若年者でもAML M2 AFB-subtypeのt(8;21)に伴うことがある.
予後にはあまり関係しない.
5[5q31-5q33]では, Hematopoietic cytokine; (CSF 2, IL-3,4,5,9, CSF1R, ADRA1, ADRB2, GRL1) 転写, 変換に関連するタンパク(EGF1, IRF1)をCodeする.
del[5q]がある患者の90%でIRF-1が欠損する.
5番染色体短腕欠損によるMDSを5q-Syndromeと呼ぶ.
男女比は1:3と女性に多く, 平均年齢60yrと高齢者で多いMDS.
このTypeのMDSでは, 大球性貧血, 軽度の白血球減少, 血小板は正常〜増加, Small hypolobulated megakaryocytesを認める.
5q-SyndromeではAMLへの伸展は少なく, 生存期間も28moと他と比較して予後が良好.
5q-Syndrome以外の5q異常
Therapy-related MDSに多く, 7番染色体の欠損を伴うことが多い. RA, RAEB, RAEB-tに分類されるtypeをとりやすい. AMLもあり.
7番染色体の完全, 部分欠損はPrimary MDS, AMLの10%. Therapy-related MDS, AMLでは50-75%.
7q22, 7q32-34に癌(抑制)遺伝子など重要なものがCodeされている
7番染色体欠損のMDSではRASの活性化を認めることが多い.
上記病態以外に先天性疾患に付随するtypeもあり (Fanconi貧血, Neurofibromatosis 1, 先天性neutropenia)
2峰性のピーク; 1歳, 60歳台を示し, RAEB, RAEB-tとなる.
Monosomy 7 syndrome(Juvenile myelomonocytic leukemia), 成人例のMDSで7番染色体欠損を認める.
Monosomy 7 syndrome
7番染色体の欠損であり, JMMLなど様々な骨髄疾患に関連
(Juvenile Myelomonocytic Leukemiaの6-24%)
平均発症年齢は10ヶ月. 男児に多く, 再発性の感染症, 肝脾腫, 皮疹, リンパ節腫脹で発症.
Pancytopeniaを認めるが, 胎児ヘモグロビンは正常.
骨髄検査では軽度のReticulin線維の増生を認める.
7番染色体欠損のあるMDSは予後不良
平均生存期間は9mo. AMLへの進行は33%で認められる.
他の異常と合併していれば, 71%で進行する.
20q deletion;
Myeloproliferative diseaseの10%(Polycythemia vera)
MDSの2-5%, AMLの3%で認める異常.
20番染色体でよく障害されるのが20q11.2, q13.2.
codeされる遺伝子は, PLC1, ADA, TOP1, HCK, SRC, RPN2, GHRF.
特徴は貧血の頻度が少ないことと, 骨髄中の芽球量も少なく, 予後は良好. 平均生存期間は42mo.
5q-syndromeに次いで予後が良い遺伝子異常.
17p-Sundrome
Therapy-related MDSで認められ, Primaryではほぼ認められない.
顆粒球産生不全, Pseudo-PelgerHuet anomaly, 好中球の空胞形成が特徴.
p53は17p13.1に位置する癌抑制遺伝子.
Trisomy 8
骨髄疾患(MDS, MPD, AML)で最も多い染色体数の異常.
MDSでは後天性のTrisomy 8が多い(11%). 2/3が男性例.
先天性のTrisomy 8 mosaicismは稀であり,
他に精神発達障害などの異常を伴うのがほとんど.
Loss of Y chromosome
MDS, AML, MDPで生じることがある遺伝子異常.
健常男性の骨髄でも7.7%で認められる(MDS 10.7%, AML 3.7%)
>70yrの高齢男性で頻度上昇.
若年者でもAML M2 AFB-subtypeのt(8;21)に伴うことがある.
予後にはあまり関係しない.
遺伝子異常と予後 Lancet 2014; 383: 2239–52
平均生存期間, AMLの伸展リスクから5つに分類される(Very good-Very poor)
MDSの分類
French-American-British Classification
1985年に提唱. 現在も臨床的に広く使用される分類法
ただし, 予後との相関性に関しては不明瞭
1985年に提唱. 現在も臨床的に広く使用される分類法
ただし, 予後との相関性に関しては不明瞭
Subtype
|
末梢血
|
骨髄
|
頻度
|
Refractory anemia
|
Blasts ≤1%
|
Blast <5%
<15% ringed sideroblasts |
10-40%
|
RA with ringed sideroblasts
|
Blasts ≤1%
|
Blast <5%
≥ 15% ringed sideroblast |
10-35%
|
RA with excess blasts
|
Blasts <5%
|
5-19% blasts
|
25-30%
|
RA with excess blasts in tranformation
|
Blasts ≥5%
or Auer rods(+) |
20-29% blasts
or Auer rod(+) |
10-30%
|
Chronic myelomonocytic leukemia
|
Blasts <5%
>1 x 109/L monocytes |
Blasts ≤20%
|
10-20%
|
WHO, IPSSは予後, AML移行率を評価した分類, 評価法.
WHO分類
WHO分類
Subtype
|
末梢血
|
骨髄血
|
FAB
|
平均生存期間
|
AML移行率
|
IPSS別の生存期間
|
RA
|
貧血
芽球は稀 |
Erythroid dysplasia
<5% blasts, <15% RS |
RA
|
69mo
|
7.5%
|
Low(57%); 141mo Intermediate 1(33%); 29mo Intermediate 2(10%); 54mo High(0%) |
RARS
|
貧血
芽球は無し |
Erythroid dysplasia
<5% blasts, ≥15% RS |
RARS
|
69mo
|
1.4%
|
Low(96%); 179mo Intermediate 1(4%); 49mo Intermediate 2(0%) High(0%) |
MDS with (del)5q
|
貧血, <5% blast
PLTは正常~増加 |
Megakaryocyte正常, 増加
Hypolobulated nuclei <5% blasts, Auer rods(-) Isolated (del)5q |
RA
|
116mo
|
8%
|
Low(61%); 109mo Intermediate 1(30%); 116mo Intermediate 2(9%); 7mo High(0%) |
RCMD
|
≥2系統のcytopenia
芽球稀, auer rod無し Monocyte<1000/µL |
≥10% dysplasia in ≥2 myeloid cell lines
<5% blasts, Auer rods(-) <15% RS |
RA
|
33mo
|
10%
|
Low(55%); 107mo Intermediate 1(40%); 36mo Intermediate 2(5%); 4mo High(0%) |
RCMD-RS
|
≥2系統のcytopenia
芽球稀, auer rod無し Monocyte<1000/µL |
≥10% dysplasia in ≥2 myeloid cell lines
<5% blasts, Auer rods(-) ≥15% RS |
RARS
|
32mo
|
13%
|
Low(56%); 64mo Intermediate 1(36%); 28mo Intermediate 2(8%); 4mo High(0%) |
RAEB-1
|
Cytopenia, <5% blasts
Auer rods無しMonocyte<1000/µL |
単一, 複数系のDysplasia
5-9% blasts, Auer rods(-) |
RAEB
|
18mo
|
21%
|
Low(0%), Intermediate 1(33%); 68mo Intermediate 2(55%); 21mo High(8%); 8mo |
RAEB-2
|
Cytopenia, 5-19% blasts
Auer rods無しMonocyte<1000/µL |
単一, 複数系のDysplasia
10-19% blasts, Auer rods +/- |
RAEB
|
10mo
|
34.5%
|
Low(0%) Intermediate 1(0%) Intermediate 2(25%); 33mo High(73%); 11mo |
MED unclassified
|
Cytopenia, Blast稀
Auer rods無し |
顆粒球, megakaryocyteのDysplasia
<5% blasts, Auer rods(-) |
なし
|
?
|
?
|
?
|
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Variable
|
0
|
0.5
|
1
|
1.5
|
2
|
骨髄 blasts(%)
|
<5
|
5-10
|
11-20
|
21-30
|
|
Karyotype
|
Good
|
Intermediate
|
Poor
|
||
Cytopenia
|
0-1
|
2-3
|
Low
|
Intermediate 1
|
Intermediate 2
|
High
|
|
IPSS score
|
0
|
0.5-1.0
|
1.5-2.0
|
≥2.5
|
平均生存期間
|
5.7yr
|
3.5yr
|
1.2yr
|
0.4yr
|
AML移行率
|
19%
|
30%
|
33%
|
45%
|
25%がAMLに移行するまでの期間
|
9.4yr
|
3.3yr
|
1.1yr
|
0.2yr
|
近年では遺伝子異常が原因として知られ, 予後にも大きく関与している.
今後, 予後因子として遺伝子異常も重要なFactorとなる.
今後, 予後因子として遺伝子異常も重要なFactorとなる.
Revised IPSS: 遺伝子異常も含んだScore Lancet 2014; 383: 2239–52
