女性化乳房 Gynecomastia

女性化乳房, Gynecomastia

(Am Fam Physician. 2012;85(7):716-722). (Sao Paulo Med J. 2012; 130(3):187-97) (Southern Medical Journal 2014;107:44-49)

成人男性の乳房にも脂肪組織, 腺組織は少量含まれており, EstrogenやProgesterone値が上昇すれば組織肥大を生じ得る.
　反対にAndrogenが上昇すると乳腺は萎縮.
　Prolactinも関与する
Gynecomastia:女性化乳房はPhysiologicとnonphysiologicに分類され, Estrogen-to-testosterone ratioが破綻すると生じる病態.
　無症状で, 一般診察で発見される事が多い. 一部では乳房痛, 乳癌が心配で来院することもある.

Estrogen/Androgen不均衡は
　精巣や副腎でのFree estrogen分泌の増加,
　腺外でのEstrogen前駆体の芳香化,
　Estrogen代謝の低下,
　Estrogen類似物質の暴露
　Estrogenの摂取(薬剤)
　Sex hormone-binding globulin(SHBG)と結合し, Estrogenの遊離を促進する物質(薬剤).

　精巣でのAndrogen分泌の低下
　SHBGの増加によるAndrogen結合の増加,
　Androgen代謝の亢進
　薬剤によるAndrogen受容体からの解離促進　の機序がある.

女性化乳房にはPhysiologic/nonphysiologicに大きく分類
Physiologic Gynecomastia: 生理的女性化乳房
　新生児, 10台, >50歳の成人の3峰性ピークをとる.
　Neuborn gynecomastia, Adolescent gynecomastia, Elderly Gynecomastia

新生児の90%は胎盤を通過したEstrogenによる乳腺肥大を触知する.
　大半が4週間以内に消失する経過だが, 
　1歳を超えても認める場合は精査が必要. 
　持続性の思春期女性化乳房のリスクとなる.
10台男性の1/2で女性化乳房を自覚. 典型例では13-14歳で多い.
　Estradiol濃度が上昇, Free testosterone産生の遅延, 
　組織のホルモン感受性の亢進が原因. 自然に改善する.
>50歳のPhysiologic GynecomastiaはFree testosteroneが低下することで生じる.
　50-80歳の入院患者の調査では, 65%で様々な程度のGynecomastiaを認めた.

Nonphysiologic Gynecomastia: 非生理的女性化乳房
　疾患, 薬剤に伴い生じる女性化乳房. どの年齢でも生じ得る.

Physiologic	25%	腫瘍	3%
特発性, 原因不明	25%	Adrenal tumor
薬剤性	10-25%	hCG産生胃癌
肝硬変	8%	hCG産生肺大細胞癌
Primary hypogonadism	8%	下垂体腫瘍
5α-reductase deficiency		hCG産生腎癌
Androgen insensitivity syndrome		精巣腫瘍
Congenital anorchia		二次性Hypogonadism	2%
Hemochromatosis		Kallmann syndrome
Klinefelter syndrome		Hyperthyrodism	2%
Testicular trauma		慢性腎不全	1%
Viral orchitis		その他	6%
		家族性女性化乳房
		HIV
		低栄養, 吸収不良

女性化乳房を来す薬剤一覧

抗アンドロゲン作用	エストロゲン作用
Alkylating agent, Bicalutamide(カソデックス), シメチジン, シスプラチン, Flutamide, イソニアジド, ケトコナゾール, マリワナ, MTX, メトロニダゾール, オメプラゾール, ペニシラミン, ラニチジン, スピロノラクトン, Vinca alkaloids	ステロイド, ジアゼパム, ジゴキシン, Estrogen agonist, エストロゲン, Gonadotropin-releasing hormone agonist, Human chorionic gonadotropins, フェニトイン, Phytoestrogens

アンドロゲン代謝の亢進	性ホルモン結合グロブリン濃度上昇
アルコール	ジアゼパム, フェニトイン

抗プロラクチン血症誘導	その他, 機序不明
ハロペリドール, メトクロプラミド, フェノチアジン	アミオダロン, アムロジピン, アンフェタミン, ACE阻害薬, Antiretroviral agents, アトルバスタチン, Didanosine, ジルチアゼム, エトミデート, フェノフィブラート, Finasteride, フルオキセチン, ヘロイン, Methadone, メチルドパ, ミノサイクリン, Minoxidil, Mirtazapine, ニフェジピン, Nilutamide, パロキセチン, Reserpine, リスペリドン, ロスバスタチン, Sulindac, テオフィリン, TCA, Venlafaxine, ベラパミル

Persistent Pubertal Gynecomastia
　10台の生理的女性化乳房は6M~2Yで自然消失する.
　2年以上持続する例, 17歳以降でも持続する例では精査が必要.
　薬剤や原因疾患の精査で原因が判明しない場合を “Persistent Pubertal Gynecomastia”と呼び, 患者の希望(見た目, 精神的)でテストステロン療法や外科切除等を考慮
　薬剤性が最も多い原因. 他にはラベンダーやTea tree oil, dong quai, Tribulus terrestrisが関連あり. 大豆も通常摂取ならば問題ないが, 300mg/dを超える摂取例では女性化乳房の報告がある.

肝硬変: エストロゲンの代謝が障害され, 血中濃度が上昇
　また, 性ホルモン結合グロブリンの上昇で末梢のホルモン濃度が上昇するのが機序.

Primary Hypogonadism: 低ゴナドトロピン症の症状として, 女性化乳房のみ生じることがある.
　Persistent pubertal gynecomastiaを呈する事が多い.

腫瘍性: 精巣腫瘍の10%が女性化乳房のみで発見される.
　175例の女性化乳房で切除目的で外科紹介となった患者のうち, 3%で精巣腫瘍が認められた.
　Leydig cell tumorは良性腫瘍だが, Estradiolを分泌し, 原因となる.
　hCG産生腫瘍も原因となる: Testicular germ cell, 肝癌, 胃癌,  Bronchogenic Carcinoma等.

甲状腺機能亢進症: 10-40%で女性化乳房を認めるが, 大抵他の症状を伴う.
　甲状腺機能正常化で1-2ヶ月後には消失する.

慢性腎不全
　Testosterone産生が低下し, 尿毒症による直接的な精巣障害も加わる
　また低栄養状態も関連し, ~40%で女性化乳房を伴う.

その他の原因
　腸管での吸収が低下する病態: IBD, Cystic fibrosisで生じる.
　Refeedingでホルモン産生が活性化され,  女性化乳房が増悪する事もある.
　心不全や糖尿病, 結核も原因
　他の稀な原因としては, 精神的ストレス, フタル酸や鉛暴露, 機械的刺激等で生じる.
精査しても原因不明な “Idiopathic”が25-50%
　環境因子, 環境からの暴露の影響も考慮されている.

女性化乳房の診断
他の乳房肥大を伴う疾患の除外と原因精査が重要.
　年齢, 罹患期間 → 生理的女性化乳房の判断.
　乳腺の触診, 乳頭からの分泌物の有無, 圧痛の有無.
　皮膚の変化, 腫大の速度の評価.
　精巣腫瘍の評価
　消耗性症状の有無.
可動性のないMassは証明されるまで乳癌として扱う.

乳房に腫瘤, 肥大を来す疾患

	頻度	所見
女性化乳房	63-93%	硬く, 円形の腫瘤で, 可動性良好. 乳輪下部にある. 通常両側性
Pseudogynecomastia	5.4%	腺組織ではなく, 脂肪組織が増加している.
乳癌	1.4-2.9%	乳頭からの血性分泌液, 腋窩リンパ節腫大, 無痛性の腫瘤, 通常片側性
脂肪腫	0.9-2.9%	無症候性の乳房の腫大
Sebaceous cyst	1.4-2%	病変部位よりドレナージされるものがある 腫脹部位はより皮膚に近い. 非対称性
乳腺炎	0.8-1.1%	感染徴候
脂肪壊死	0.3-0.9%	患部の外傷歴がある. 局所の腫脹. 非対称性の乳房腫大
Dermoid cyst	0.9%	無痛性の腫瘤. 乳房のどこにできてもよい
血腫	0.9%	外傷歴あり. 左右非対称
転移性病変	0.8%	腫瘍の病歴
Ductal ectasia	0.5%	非特異的乳房圧痛
Hamartoma	0.5%	固形のMass. 診断は病理で
Lyphoplastic inflammation	0.5%	病理で診断必要
Postsurgical changes	0.5%	外科手術の病歴

診断アルゴリズム (Am Fam Physician. 2012;85(7):716-722)

まず生理的女性化乳房を評価し, 非生理的ならば精巣腫瘍, 乳癌, Pseudogynecomastiaを評価.
上記否定的ならば慢性疾患, 甲状腺を評価し, 全て陰性ならばホルモン値を評価する流れ

診断アルゴリズム (Southern Medical Journal 2014;107:44-49)

先ず左右非対称 → 腫瘍性,
対称性 → 薬剤, 精巣腫瘍,  慢性疾患(肝硬変, 甲状腺等)

慢性疾患, 薬剤性が無い場合,
精巣腫瘍 → hCG, LH, estradiol
腫瘍(-) → testosterone, LHを評価

重症度を評価するGrading

女性化乳房の治療

女性化乳房で治療が必要なのは除痛目的とコスメティックの為.
　非生理的女性化乳房では基礎疾患, 原因疾患の治療が基本.
　生理的女性化乳房では経過観察で改善が見込める.
　220例の女性化乳房患者のうち, 治療が必要であったのは13例のみ.
　治療は10mg Tamoxifenを3ヶ月間投与で10/13が改善した.

Danazol; 抗ゴナドトロピン作用, 軽度のアンドロゲン作用.
　200-600mgの投与量でホルモンバランスを改善させ得る.
選択的Estrogen-R modulators: tamoxifen, raloxifen.
　Tamoxifen 40mg/d 2-4ヶ月で特発性女性化乳房の80%が改善.
　10-20mg/dでも効果が見込める.
　Raloxifenは60mg/dを投与.
　Danazolとの比較ではTamoxifenの方が効果が期待できる
外科的切除術も行われる事がある

ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome ①: 診断

ARDSについて①: 総論 診断
(注: ALI(Acute Lung Injury)はBerlin Definitionより現在は使用されませんが, それまでの報告等多数あり, このブログでは混在してしまっています.)
ARDSについて②: 治療, 対応

(Lancet 2007;369:1553-65)

全身性疾患に伴う肺血管透過性の亢進による間質浸潤, 低酸素を来す病態.
急性期は "Exudative phase"と呼び, 以下の機序で障害される.
好中球の浸潤, 肺胞内出血, タンパク豊富な肺水腫

　様々なサイトカイン↑↑ → 炎症の持続 → Surfactant産生低下 → 無気肺の拡大 → Elastaseによる肺胞血管, 上皮障害 → 肺胞内水分貯留の遷延 →抗凝固タンパク低下 → 毛細血管内血栓の出現

一部が "Fibroproliferative Phase" へ移行し, 慢性炎症, 線維化, 血管新生 の出現により慢性的に肺機能低下を生じる

ARDSの定義: Berlin Definition (JAMA. 2012;307(23):doi:10.1001/jama.2012.5669)

2011年のESICM/ATS-SCCMのカンファレンスにて定義

ALIという概念が無くなり,
200mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 300mmHg をMild,
100mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 200mmHg をModerate,
PaO2/FiO2 ≤100mmHgをSevere ARDSと定義.

重症度別のOutcome;

重症度	死亡率	生存者の人工呼吸器管理期間
Mild	27%[24-30]	5d[2-11]
Moderate	32%[29-34]	7d[4-14]
Severe	45%[42-48]	9d[5-17]

当初は画像所見, PEEP≥10cmH2O, 肺コンプライアンス≤40mL/cmH2O, VE_CORR ≥10L/minも重症度に含まれたが, 死亡率への関連が少ないため最終的に除外された.

　Acute Onset(7日以内)

　重度の低酸素血症

　　Mild ARDS: PEEP, CPAP≥5cmH2Oありで, P/F 200-300mmHg

　　Moderate: PEEP≥5cmH2Oありで, P/F 100-200mmHg

　　Severe: PEEP≥5cmH2Oありで, P/F≤100mmHg

　両側性, びまん性の浸潤影(肺水腫)

　左房圧の上昇を認めない(PAWP < 18mmHg)

　　ただし, 呼吸器下, PEEP下では評価困難.
　　Septic Shock時の大量輸液などでは評価困難.
　　心不全, ARDS双方の鑑別指標とはならない

ARDSの原因(原疾患)

　直接的, 間接的な肺障害に伴い生じる. (Crit Care Med 2006;34:196-202)

直接的障害

　肺炎, 胃内容物の誤嚥, 溺水, 脂肪, 羊水塞栓症, 肺挫傷, 肺胞出血, 噴煙, 毒性Gas吸入,

　片側性肺移植, 再灌流(肺動脈塞栓除去, 胸水ドレナージ)

間接的障害

　Severe Sepsis, 輸血, Shock, サリチル酸, 麻酔薬の過量使用, 膵炎,

　SAHの27%に合併

各疾患とARDS合併頻度 (Am J Respir Crit Care Med 2011;183:462–70)

年齢, リスク別のARDSの頻度 (Crit Care Med 2006;34[Suppl.]:S278-S290)

ARDSの発症タイミング: (Am J Respir Crit Care Med 2011;183:462–70)

　平均2日[1-4]での発症が多い.

　1週間以降も発症することはある.

薬剤性のARDS: 原因薬剤 (Chest 2012;142:845-850)

薬剤によるALI(ARDS), ALI全体の9.5%程度.

報告されている薬剤一覧;

アミオダロン 14例	Docetaxel	Ifosphamide	Pentostatin
Arsenic trioxide	Doxorubicin 8例	Leuprorelin	Recombinant GM-CSF
Alvocidib	Etoposide	Leucovorin	Rituximab 4例
Azathioprine	Fludarabine 1例	Medroxyprogesterone	Sunitinib
Basiliximab	5-Flurouracil	Melphalan 2例	Teniposide(VM-26)
ブレオマイシン 3例	Gefitinib	Mycophenolate	Temozolamide
ブスルファン	Gemcitabine 2例	MTX 11例	Tretinoin/retinoic acid
Carmustine(BCNU) 1例	Gold salts	Mitomycin C 1例	TNF
Cyclophosphamide 10例	Immunoglobulin	Nitrofurantoin	Vinblastine
Cyclosporine 4例	Infliximab	Muromunab-CD3	Vincristine
Cytarabine 5例	IL-2	Oxaliplatin	Vindesine
Carboplatin	Irinotecan 3例	Paclitaxel	Vinorelbine
Cisplatin	Idarbicin

ARDSの発症を予測する: 

Lung Injury Prediction Score (LIPS)

 (Am J Respir Crit Care Med 2011;183:462–70)

5584名のProspective cohort study.

　ALI/ARDS発症のリスクが1つ以上ある患者群. (敗血症, 膵炎, 肺炎, 誤嚥, 外傷, 手術などを含む)
　母集団のうち, ALI/ARDS発症したのは377名(6.7%)

　ALI/ARDSの発症を予測するScoreを評価.

原因疾患	pt	外傷	pt	Risk	pt
Shock	2	外傷性脳挫傷	2	アルコール依存	1
誤嚥	2	煙吸引	2	肥満, BMI>30	1
敗血症	1	溺水	2	低Alb血症	1
肺炎	1.5	肺震盪	1.5	化学療法	1
高リスク手術		多発骨折	1.5	FiO2>0.35 (>4L/min)	2
整形外科, 脊椎	1			多呼吸(RR>30)	1.5
急性腹症	2			SpO2<95%	1
心臓外科	2.5			アシドーシス(pH<7.35)	1.5
大動脈, 血管	3.5			DM	-1

Cutoff	Sn(%)	Sp(%)	LR(+)	LR(-)
>3	83[79-87]	62[61-64]	2.22[2.09-2.35]	0.27[0.21-0.34]
>4	69[64-74]	78[77-79]	3.10[2.85-3.37]	0.40[0.34-0.46]
>5	53[48-58]	87[86-88]	4.12[3.66-4.64]	0.54[0.48-0.60]

例; アルコール依存の患者が肺炎からの敗血症性ショック, FiO₂>0.35が必要な場合, 敗血症+ショック+肺炎+アルコール依存+FiO₂>0.35 = 7.5pt

ARDS発症リスクは20-30%と予測される.

ICUでのARDS発症リスク因子 (Critical Care 2007;11:R63)

年齢>=65Y	0.69[0.50-0.95]
ICU入室原因; 肺炎	2.8[1.9-4.2]
Surgical ICU	1.5[1.0-2.3]
継続的Sedation	4.2[3.0-6.0]
ICU Day 2-3での栄養 TPN Enteral Nutrition	4.7[3.1-7.1] 3.2[2.2-4.5]
ICU入室時Lab Data Alb =< 2.3 Hg低値	1.9[1.4-2.7] 1.08[1.0-1.2]
Any Trasfusion	2.8[1.9-4.1]
輸血 2-4単位(400-800mL) >4単位	2.2[1.4-3.4]　 3.8[2.4-5.9]

輸血の種類別リスク(Chest 2007;131:1308-14)

Risk (輸血の種類別)	OR
Any RBCs	1.39[0.79-2.43]
Any FFP	2.48[1.29-4.74]
Any PLT	3.89[1.36-11.52]

Early ALIについて (Early Acute Lung Injury: Criteria for Identifying Lung Injury Prior to the Need for Positive Pressure Ventilation. Crit Care Med 2013;41)

ARDSの定義を満たす前, 陽圧換気を必要としていないが, 今後ARDSとなる可能性を有する状態をEarly-ALIと呼ぶ.

　胸部XPにて, 新規発症の両側性の透過性低下(下肺有意のConsolidation, 無気肺 and/or 胸水貯留+Consolidation)

　上記を満たし, 心不全を除外された256名のProspective cohort.
　内 25%(62名)でARDSを発症.

Early ALI → ARDSへの以降に関連する因子は, 酸素投与量, 呼吸数, 免疫抑制状態の3つ.

上記3項目をscore評価したEALI score ≥2は, 感度 89%, 特異度 75%でARDSへの進行を示唆する

酸素投与量 >6L; 2pt, 2-6L; 1pt. ほかは各1pt.

EALI scoreはLIPSと同等のARDS予測能がある.

ARDSの診断:

胸部XPの感度, 特異度 

ARDSの診断基準を満たす90名でXP, CTを評価 (Journal of Critical Care (2013) 28, 352–357)

　CTをReferrence Standardとした時, XPは感度74%, 特異度73%の診断能.

ARDS vs 肺水腫の鑑別 

PaO₂/FiO₂<300で, 両側肺の透過性低下(+)の患者群 (Chest 2012;141:43-50)

　332名(156 ALI, 176 CPE)でリスク評価を行い, Scoreを作成.
　161名(113 ALI, 48 CPE)でValidationを施行したRetrospective cohort.

　両者鑑別は専門医による総合評価で行い, 初期に挿管済みの患者, 他疾患を考慮すべき患者は除外.

予測Score;

	pt
年齢<45yr	4.5pt	ALI リスク		ALI リスク補助因子
肺水腫リスク		敗血症, 膵炎	2.5	アルコール依存	4
HFの既往	-1.5	肺炎	1	その他
CADの既往	-1	誤嚥	0.5	化学療法中	4
新規ST変化, LBBB	-1.5			6hrでのSpO2/FiO2 <235	1

スコア別のARDS, 肺水腫の占める割合

Score	ALI(%)	CPE(%)
≤-2	11%	89%
-1.5~-0.5	19%	81%
0-0.5	34%	66%
1-1.5	51%	49%
2-3	63%	37%
3.5-4.5	71%	29%
5-6	88%	13%
≥6.5	97%	3%

スコア別の感度, 特異度: アウトカムはARDS

Cutoff	感度	特異度
>-1.5	94[88-97]	36[29-44]
>-0.5	89[82-93]	53[45-60]
>0	81[74-87]	68[61-75]
>1	64[55-71]	82[75-87]
>2	51[43-59]	87[81-91]
>3	47[39-55]	92[87-95]

ptが高値なほどALIの可能性が高い.
pt> 3ならばALIを疑い, pt< -0.5ならば心不全を疑うが, グレーゾーンも多い...

ARDSの死亡リスクを予測 Crit Care Med 2009;37:1913-20

　ARDSNetの, Low-tidal vol. ventilation群の473名でDerivation,

　ALVEOLIのALI患者505名でValidation.

Clinical Predictive Index; 0-5pt

Variable	0pt	1pt	2pt
年齢	=<39yr	40-64yr	>=65yr
Bil(mg/dL)	<2.0	>=2.0	―
24hr vol.(in-out)	=<2500mL	>2500mL	―
Ht(%)	>=26	<26	―

スコア毎の死亡リスク

Pt	院内予測死亡率	院内死亡率	LR	28日予測死亡率	28日死亡率	LR
0	8.0%[4.6-13.7]	12.3%	0.30[0.16-0.54]	6.6%[3.6-11.8]	6.2%	0.20[0.09-0.45]
1	16.5%[11.9-22.5]	16.3%	0.47[0.34-0.64]	13.2%[9.1-18.7]	10.4%	0.42[0.29-0.60]
2	31.0%[26.0-36.6]	27.8%	0.98[0.79-1.23]	24.6%[20.0-29.8]	25.3%	1.08[0.87-1.37]
3	50.6%[42.7-58.4]	46.5%	2.50[1.94-3.22]	41.1%[33.7-49.0]	41.8%	2.33[1.81-3.00]
4-5	70.0%[58.1-79.5]	66.7%	4.13[2.12-8.07]	60.0%[47.3-71.6]	53.3%	3.82[2.00-7.27]

このスコアのValidation Study (Crit Care Med 2011; 39:1023–1028)