別名: DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
(Chin Med J 2008;121:756-61)
原因薬剤投与開始2-6wk後(3wk-3mo)に皮疹, 発熱, リンパ節腫脹, 肝炎, 異型リンパ球, 好酸球増多を認める病態.
原因薬剤開始後2-6wk(3wk-3mo)後に生じる点と, 中止後も症状が増悪する点が通常の薬疹と異なる.
年齢, 性別に差は無し
発熱, 点状丘疹, 掻痒感, リンパ節腫脹, 無唾液症が初発症状
発熱は38-40度でSpike(+), 1-2wk持続する
皮疹は顔面, 上肢, 上半身 ⇒ 下半身, 下肢へ拡大.
眼瞼周囲・顔面・頚部の浮腫,
微小膿疱は初期の皮膚所見に特徴的とされる ⇒ その後, 剝脱皮疹, 紅皮症様に変化.
粘膜障害は無し.
(Allergology International 2006;55:1-8)
原因薬剤中止後3日目でより重度の症状を呈する傾向あり.
他臓器浸潤も認められる. ⇒ 原因薬剤により異なる.
アロプリノールでは腎障害の頻度が高く,
フェニトイン, Dapsonでは肝障害頻度が高い.
他, 肺臓炎, 冠動脈血栓, 甲状腺炎, 横紋筋融解, DMなど
稀ながら, 辺縁系脳炎の報告もアリ.
DIHS/DRESSの特徴として, 原因不明の交差反応を来す
⇒ 構造上同一性の無い薬剤間でも交差反応を来す
Viral Infectionとの関連が臨床上示唆されている.
HIVに関連した薬剤性皮疹, EBV感染時のアミノペニシリン系投与による皮疹が典型的な例
HHV-6感染, 再活性に起因し, HHV-6の再活性化が認められることがある.
CMV, EBV, HHV-7によるものも近年判明している
それに対して抗ウイルス反応が亢進 ⇒ 免疫の交差反応にて症状出現が出現する.
抗てんかん薬はArene Oxidate(芳香族炭化水素酸化物), Hydroxylated Aromatic Compound(芳香族水酸化物)へ代謝され, その代謝産物が原因となるとされる.
原因薬剤として, 報告があるものは以下の通り.
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カルバマゼピン
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Dapsone
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Lamotrigine
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フェニトイン
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Salazosulfapyridine
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Abacavir
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フェノバルビタール
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アロプリノール
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Nevirapine
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Mexiletine
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Minocycline
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コデイン
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血液検査所見
CBC; Leukocytosis, 異型リンパ球増多, 好酸球増多が特徴
Lymphocytopeniaを来す例も報告あり.
異型リンパ球はCD 8 T cell優位
好酸球増多は1-2wk遅れて出現. (<60%の頻度)
肝酵素が正常化するタイミングで上昇し始める
Chemo;
肝酵素上昇は70%程度に認められる
肝障害は軽度でBil上昇もないが, あれば予後不良因子.
IgG, IgA, IgMは抑制され, 薬剤中止後数日間は低値を取る ⇒ 1-2wk後にOvershootを来し, 正常化する
症状(+) ~ HHV-6 IgG↑まで2-3wkかかる
発症初期ではIgG, IgA, IgMの抑制が生じるため, 抗体検査には反映されず.
Real-time PCR検査が有用な可能性がある
皮疹の組織検査では, Superficial perivascular lymphocytic infiltrates, Extravasated erythrocytes, eosinophilsが主.
組織中の浸潤細胞にHHV-6 genome, viral antigenを認めることもあり.
病初期のNSAID, 抗生剤は症状をMask, 助長する可能性あり, できれば避けた方が良い
日本国内での診断基準があり, 以下の通りとなっている
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原因薬剤開始後 >3wkで斑状丘疹が出現
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原因薬剤中止後2wkは症状が持続する
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38度の発熱
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肝酵素異常(ALT>100U/L)
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Leukocyto異常; Leucocytosis(>11000/mcL)
異型リンパ球(>5%), 好酸球増多(>1500/mcL) |
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リンパ節腫脹
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HHV-6再活性化
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94名DIHSの解析 (Japanese J of Dermatology 2005;115:1779-90)
抗てんかん薬によるものが66%を占める.
その内, 65%がカルバマゼピンによるもの. 42.2%で再発を来す.
HHV-6再活性化が81%で認められ, HHV-7, EBV, CMV再活性化も同時に認めるケースあり
24名のDIHSの解析 (Medicine 2009;88:131-40)
症状頻度, 臓器障害の頻度, 原因薬剤の頻度
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症状
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頻度
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臓器障害
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頻度
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臓器障害
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頻度
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発熱
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100%
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肝臓
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54%
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肺
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17%
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入院が必要な皮疹
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71%
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腎臓
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17%
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咽頭
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29%
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上記以外の皮疹
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29%
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心臓
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21%
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関節
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17%
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顔面, 眼周囲の浮腫
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58%
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胆道系
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8%
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脳
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17%
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リンパ節腫脹
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33%
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膵臓
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4%
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低血圧
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42%
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原因薬剤
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N
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アロプリノール
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4
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Sulfasalazine
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3
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Azathioprine
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1
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抗炎症薬
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3
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ST合剤
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3
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Non-sulfonamide Abx
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5
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Atovaquone, Qhloroquine
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2
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Pyrimethamine, sulfadoxine
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2
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カルバマゼピン
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1
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Neomercazole
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1
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Hydroxyurea
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1
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Bortezomib
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1
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薬剤開始〜発症まで15d[1-62]
DIHS 172例のLiterature Review (The American Journal of Medicine (2011) 124, 588-597)
過去に発表されたDRESS 172例を解析.
症例はRegiSCAR scoringを使用し, “no” “possible” “probable” “definite”に分類
DRESSに関与した薬剤は44種類.
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Abacavir
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3%
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Clomipramine
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0.6%
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Imatinib
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0.6%
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Salazosulfapyridine
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1%
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アロプリノール
|
11%
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クロピドグレル
|
0.6%
|
ラモトリジン
|
6%
|
Meglumine ioxitalamate
|
0.6%
|
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AMPC/CLA
|
0.6%
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リン酸コデイン
|
0.6%
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Mexilletine
|
3%
|
バルプロ酸
|
0.6%
|
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アミトリプチリン
|
1%
|
Cotrimoxazole/cefixime
|
0.6%
|
ミノサイクリン
|
2%
|
スピロノラクトン
|
0.6%
|
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アトロバスタチン
|
0.6%
|
Cyanamide
|
0.6%
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Nevirapine
|
5%
|
ストレプトマイシン
|
0.6%
|
|
アスピリン
|
0.6%
|
Dapsone
|
2%
|
オランザピン
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0.6%
|
Strontium ranelate
|
1%
|
|
カプトプリル
|
0.6%
|
Diaphenylsulfone
|
0.6%
|
Oxcarbazepine
|
2%
|
Sulfalazine
|
6%
|
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カルバマゼピン
|
27%
|
Efalizumab
|
0.6%
|
フェノバルビタール
|
6%
|
Sulfamethoxazole
|
1%
|
|
セファドロキシル
|
0.6%
|
Esomeprazole
|
0.6%
|
Phenylbutazone
|
0.6%
|
Tribenoside
|
0.6%
|
|
セレコキシブ
|
0.6%
|
Hydroxychloroquine
|
1%
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フェニトイン
|
4%
|
バンコマイシン
|
2%
|
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Chlorambucil
|
0.6%
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イブプロフェン
|
1%
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Quinine, thiamine
|
0.6%
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ゾニサミド
|
0.6%
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発症年齢は40.7±20.9yr, 男女比は53:47とほぼ同等.
薬剤開始〜発症までは3.9±2.3wk [0.5-16]
治療は78%でステロイド投与が行われている. 9%でIVIG.
症状頻度
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症状
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皮疹全般
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97%
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臓器障害
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88%
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皮疹; 斑状丘疹
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60%
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肝障害
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94%
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皮疹; 全身性紅斑
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54%
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LFT異常
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59%
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皮疹; 顔面浮腫
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39%
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肝腫大
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12%
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好酸球 >700/µL
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66%
|
腎障害
|
8%
|
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好酸球数
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3500±4100
|
肺障害
|
5%
|
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発熱>38.5
|
64%
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CNS障害
|
2%
|
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リンパ節腫脹
|
56%
|
心障害
|
2%
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異形リンパ球
|
27%
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HHV-6感染(+)
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41%
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補足: ResiSCAR scoring (Br J Dermatol. 2007;156:609-611.)
<2pt: no case, 2-3pt: possible, 4-5pt: probable, >5 definite
DIHS/DRESSの治療 (Allergology International 2006;55:1-8)
DIHSの治療は, 早期の認識, ステロイド投与
Prednisolone 40-60mg/dにて開始. 6-8wkでTapering (RCT無し)
ステロイドの早期Taperingでは再発, 再燃を来すRiskもあり, ゆっくりと中止を.
原因薬剤の中止, 対症療法のみで改善することも多く, 臓器障害が軽度で致死的ではなければ経過観察も手. 必ずしもステロイド投与せねばならないという程でもない.