DIHS(Drug-induced Hypersensitivity Syndrome), DRESS(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS)について
別名: DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
(Chin Med J 2008;121:756-61)

原因薬剤投与開始2-6wk後(3wk-3mo)に皮疹, 発熱, リンパ節腫脹, 肝炎, 異型リンパ球, 好酸球増多を認める病態.
原因薬剤開始後2-6wk(3wk-3mo)後に生じる点と, 中止後も症状が増悪する点が通常の薬疹と異なる.

年齢, 性別に差は無し

発熱, 点状丘疹, 掻痒感, リンパ節腫脹, 無唾液症が初発症状

発熱は38-40度でSpike(+), 1-2wk持続する

皮疹は顔面, 上肢, 上半身 ⇒ 下半身, 下肢へ拡大.

眼瞼周囲・顔面・頚部の浮腫, 

微小膿疱は初期の皮膚所見に特徴的とされる ⇒ その後, 剝脱皮疹, 紅皮症様に変化. 

粘膜障害は無し.

(Allergology International 2006;55:1-8)

原因薬剤中止後3日目でより重度の症状を呈する傾向あり.

他臓器浸潤も認められる. ⇒ 原因薬剤により異なる.

　アロプリノールでは腎障害の頻度が高く,

　フェニトイン, Dapsonでは肝障害頻度が高い.

　他, 肺臓炎, 冠動脈血栓, 甲状腺炎, 横紋筋融解, DMなど

　稀ながら, 辺縁系脳炎の報告もアリ.

DIHS/DRESSの特徴として, 原因不明の交差反応を来す

　⇒ 構造上同一性の無い薬剤間でも交差反応を来す

Viral Infectionとの関連が臨床上示唆されている.

　HIVに関連した薬剤性皮疹,  EBV感染時のアミノペニシリン系投与による皮疹が典型的な例

　HHV-6感染, 再活性に起因し, HHV-6の再活性化が認められることがある.

　CMV, EBV, HHV-7によるものも近年判明している

DIHS/DRESS経過について

原因薬剤暴露により一過性に抗ウイルス反応が抑制 ⇒ HHV-6を含めたViral loadが上昇
それに対して抗ウイルス反応が亢進 ⇒ 免疫の交差反応にて症状出現が出現する.
抗てんかん薬はArene Oxidate(芳香族炭化水素酸化物), Hydroxylated Aromatic Compound(芳香族水酸化物)へ代謝され, その代謝産物が原因となるとされる.

原因薬剤として, 報告があるものは以下の通り.

カルバマゼピン	Dapsone	Lamotrigine
フェニトイン	Salazosulfapyridine	Abacavir
フェノバルビタール	アロプリノール	Nevirapine
Mexiletine	Minocycline	コデイン

血液検査所見

CBC; Leukocytosis, 異型リンパ球増多, 好酸球増多が特徴

　Lymphocytopeniaを来す例も報告あり.

　異型リンパ球はCD 8 T cell優位

　好酸球増多は1-2wk遅れて出現. (<60%の頻度)

　肝酵素が正常化するタイミングで上昇し始める

Chemo;

　肝酵素上昇は70%程度に認められる

　肝障害は軽度でBil上昇もないが, あれば予後不良因子.

　IgG, IgA, IgMは抑制され, 薬剤中止後数日間は低値を取る ⇒ 1-2wk後にOvershootを来し, 正常化する

症状(+) ~ HHV-6 IgG↑まで2-3wkかかる

発症初期ではIgG, IgA, IgMの抑制が生じるため, 抗体検査には反映されず.

Real-time PCR検査が有用な可能性がある

皮疹の組織検査では, Superficial perivascular lymphocytic infiltrates, Extravasated erythrocytes, eosinophilsが主.

組織中の浸潤細胞にHHV-6 genome, viral antigenを認めることもあり.

病初期のNSAID, 抗生剤は症状をMask, 助長する可能性あり, できれば避けた方が良い

日本国内での診断基準があり, 以下の通りとなっている

原因薬剤開始後 >3wkで斑状丘疹が出現

原因薬剤中止後2wkは症状が持続する

38度の発熱

肝酵素異常(ALT>100U/L)

Leukocyto異常; Leucocytosis(>11000/mcL) 　異型リンパ球(>5%), 好酸球増多(>1500/mcL)

リンパ節腫脹

HHV-6再活性化

94名DIHSの解析 (Japanese J of Dermatology 2005;115:1779-90)

抗てんかん薬によるものが66%を占める.

その内, 65%がカルバマゼピンによるもの. 42.2%で再発を来す.

HHV-6再活性化が81%で認められ, HHV-7, EBV, CMV再活性化も同時に認めるケースあり

24名のDIHSの解析 (Medicine 2009;88:131-40)

症状頻度, 臓器障害の頻度, 原因薬剤の頻度

症状	頻度	臓器障害	頻度	臓器障害	頻度
発熱	100%	肝臓	54%	肺	17%
入院が必要な皮疹	71%	腎臓	17%	咽頭	29%
上記以外の皮疹	29%	心臓	21%	関節	17%
顔面, 眼周囲の浮腫	58%	胆道系	8%	脳	17%
リンパ節腫脹	33%			膵臓	4%
低血圧	42%

原因薬剤	N
アロプリノール	4
Sulfasalazine	3
Azathioprine	1
抗炎症薬	3
ST合剤	3
Non-sulfonamide Abx	5
Atovaquone, Qhloroquine	2
Pyrimethamine, sulfadoxine	2
カルバマゼピン	1
Neomercazole	1
Hydroxyurea	1
Bortezomib	1

薬剤開始〜発症まで15d[1-62]

DIHS 172例のLiterature Review (The American Journal of Medicine (2011) 124, 588-597)

過去に発表されたDRESS 172例を解析.

症例はRegiSCAR scoringを使用し, “no” “possible” “probable” “definite”に分類

DRESSに関与した薬剤は44種類.

Abacavir	3%	Clomipramine	0.6%	Imatinib	0.6%	Salazosulfapyridine	1%
アロプリノール	11%	クロピドグレル	0.6%	ラモトリジン	6%	Meglumine ioxitalamate	0.6%
AMPC/CLA	0.6%	リン酸コデイン	0.6%	Mexilletine	3%	バルプロ酸	0.6%
アミトリプチリン	1%	Cotrimoxazole/cefixime	0.6%	ミノサイクリン	2%	スピロノラクトン	0.6%
アトロバスタチン	0.6%	Cyanamide	0.6%	Nevirapine	5%	ストレプトマイシン	0.6%
アスピリン	0.6%	Dapsone	2%	オランザピン	0.6%	Strontium ranelate	1%
カプトプリル	0.6%	Diaphenylsulfone	0.6%	Oxcarbazepine	2%	Sulfalazine	6%
カルバマゼピン	27%	Efalizumab	0.6%	フェノバルビタール	6%	Sulfamethoxazole	1%
セファドロキシル	0.6%	Esomeprazole	0.6%	Phenylbutazone	0.6%	Tribenoside	0.6%
セレコキシブ	0.6%	Hydroxychloroquine	1%	フェニトイン	4%	バンコマイシン	2%
Chlorambucil	0.6%	イブプロフェン	1%	Quinine, thiamine	0.6%	ゾニサミド	0.6%

発症年齢は40.7±20.9yr, 男女比は53:47とほぼ同等.

薬剤開始〜発症までは3.9±2.3wk [0.5-16]

治療は78%でステロイド投与が行われている. 9%でIVIG.

症状頻度

症状
皮疹全般	97%	臓器障害	88%
皮疹; 斑状丘疹	60%	肝障害	94%
皮疹; 全身性紅斑	54%	LFT異常	59%
皮疹; 顔面浮腫	39%	肝腫大	12%
好酸球 >700/µL	66%	腎障害	8%
好酸球数	3500±4100	肺障害	5%
発熱>38.5	64%	CNS障害	2%
リンパ節腫脹	56%	心障害	2%
異形リンパ球	27%
HHV-6感染(+)	41%

補足: ResiSCAR scoring (Br J Dermatol. 2007;156:609-611.)

<2pt: no case, 2-3pt: possible, 4-5pt: probable, >5 definite

DIHS/DRESSの治療 (Allergology International 2006;55:1-8)

DIHSの治療は, 早期の認識, ステロイド投与

　Prednisolone 40-60mg/dにて開始. 6-8wkでTapering (RCT無し)

　ステロイドの早期Taperingでは再発, 再燃を来すRiskもあり, ゆっくりと中止を.

　

原因薬剤の中止, 対症療法のみで改善することも多く, 臓器障害が軽度で致死的ではなければ経過観察も手. 必ずしもステロイド投与せねばならないという程でもない.

粘液水腫性昏睡 Myxedema coma

粘液水腫性昏睡 Myxedema coma

Am Fam Physician 2000;62:2485-90,
Endocrinol Metab Clin N Am 2006;35:687-98,
Top Emerg Med 2001;23(4):44–50

Myxedema comaはHypothyroidismの0.1%のみと稀だが, 
　死亡率は治療を行っても20%を超える
　治療無しでは80%に及ぶとされる.
　女性に多く, 男女比は1:5-10, 高齢者で多い傾向. >80%が60yr以上.

5%が甲状腺原発ではなく, 下垂体, 視床の異常によるものとされる.
　⇒ THSが正常 ~ 低値である場合がある
　FT4は低いのは当然だが, この場合T3も低値(<25ng/mL)となる

Myxedema comaの身体所見

意識障害	心血管系; 徐脈.  早期ではdBP上昇.  晩期で低血圧,	低体温
脱毛症		Myxedematous face; 全体の腫脹.  巨大舌, 眼瞼下垂, 眼周囲浮腫,  粗く, まばらな毛髪
膀胱膨満, 緊張性の低下
腱反射の遅延	消化管; 蠕動運動低下,  腹部膨満, 麻痺性イレウス,  便秘, Myxedema megacolon
乾燥, 冷たい皮膚		Nonpitting edema
低換気

Myxedema Comaでは全患者が程度の差はあれ意識障害を来す

　昏睡~見当識障害, 認知機能障害など重いものから微細なものまで様々.

　精神症状もある. 痙攣は25%で認める

低体温も多く, 80%の患者がBT<35.5度となる.

血圧は初期ではdBP上昇を来すが, 晩期では低血圧となる.

徐脈, 心拍出量の低下はさらに低血圧を助長する.

頚部の手術痕は甲状腺切除後を示唆しているかもしれない.

Am Fam Physician 2000;62:2485-90, Endocrinol Metab Clin N Am 2006;35:687-98

Myxedema comaの検査所見

電解質異常;

　Free water clearanceの低下を認める ⇒ 低Na(Euvolemic hypoNa)

　(腎血流の低下, ADHの上昇が関与)

　低血糖も代謝の低下にて生じる. 副腎不全がさらに助長することもあり

CPK上昇;

　心機能低下, 徐脈, Shock, CPK上昇があると, AMIと間違えることもある.

　筋骨格筋由来であり, CK-MBは上昇しない.

血液ガス所見;

　通常呼吸性アシドーシスを来す.

23名のMyxedema comaの解析. (Critical Care 2008;12:R1)

　87%が女性例, 平均年齢は59.5±14.4yr[30-89], 

　65%が冬期に発症し, 74%で敗血症を合併していた.

　Primary hypothyroidが82%, Secondaryが17%.

各Lab所見; Cortisol欠乏(+)は7例で認められた

Na	134.2±10.4 mEq/L	118-160
T4 (Primary)	1.48±1.13 µg/dL
T4 (Secondary)	1.79±1.19 µg/dL
TSH (Primary)	68.9±41.5 µIU/mL
TSH (Secondary)	3.17±3.47 µIU/mL

検査値は死亡率に相関せず, 臨床的重症度(SOFA, APACHE II)が予後に相関する.

ちなみに, Total-T4の0.3%, Total-T3の0.03%がFree.

11名のMyxedema coma患者の解析 (Journal of Endocrinology 2004;180:347-50)

　平均年齢68.1±19.5yr[20-84]

　FT4の値は平均0.27~0.24 mmol/L [0.15-0.46](正常値 0.7-1.9 mmol/L)

　TSHは Primaryならば55.90~50.27 µIU/mL[28-153]

　(FT4の単位が一般的ではなく, おそらくは誤植と考えれるが, 正常値の範囲がng/dLと一致しており, 同等考えても良い)

Myxedema comaの治療

ICU管理とし, 挿管が必要となることは多い

脱水, 電解質異常の補正は重要.

心血管系のMonitoringは必須;

　AMIと病態が似ているため, 鑑別が重要.

　さらに, Thyroid hormone補充に伴うAMI発症にも注意する.

　昇圧剤, 強心剤は不整脈誘発Riskがあるため, 極力避ける.

欠乏しているThyroid hormoneの補充は必須

　T4 100-500mcgをIVし, その後75-100mcg iv/dを継続.

　経口摂取可能になれば切り替える. 国内ではIV製剤無し.

T4(チラーヂン®); Bioavailability 70-80%, T1/2 7d

T3(チロナミン®); Bioavailability 100%, T1/2 1d

Thyroid hormone投与について

Thyroid hormone大量投与によりAMIのRiskがある

　Risk-Benefitを考慮して投与すべき.

　しかしながら, Myxedema Comaの本質は非代償性の甲状腺機能低下であり, 投与することが推奨される. 投与無しでは良くならない.

　迅速に組織中のThyroid hormone濃度を高める方が利点が大きい.

　High Risk患者, 高齢者ではDoseを調節して投与する方が良い.

Thyroid hormoneはT4 or T3?

　T3の方が作用は早い.

　又、Myxedema comaではT4 ⇒ T3の代謝速度も遅くなっている. 

　おまけにT3はBBB通過性も良好.

　ただし, Studyも乏しく, 未だ一致した見解無し.

　Expert opinionでは, T4の単剤投与が推奨される.

T4の投与経路, 量は？

　国内にはT4(チラーヂン®)の内服製剤のみ.

　従ってNGチューブ留置し, 経腸管投与が必須.

　然し, Myxedema comaでは腸管運動も減弱しており, できればIVの方が良い.

　T4の初期投与量は300-600mcg(100-500mcg)とされる. 

　これは, 体内のT4貯蔵量が500mcgであり, 迅速に正常良まで増加させる目的.

　Loading Dose後は50-100mcg/dで維持可能. 

　Bioavailabilityは70-80%であり, 経管投与量は125-625mcgだが, 健常人のBioavailabilityであり, 実際の血行動態は不明.(低いことが予測される.)

　Expert opinionでは, 4mcg/kgの初期投与量を支持する意見もあり(継続投与量は100mcg/d)

T3を使用する場合

　初期投与量は10-20mcg,

　その後4hr毎に10mcg for 24hr  ⇒ 6hr毎に10mcg for 1-2d. T4が経口摂取可能となるまで.

　初期投与量10mcg ⇒ 8-12hr毎に10mcg投与を継続する方法もあり

　結局、維持療法はT4で行うため, 最初からT4を使用した方が良い.

　T4の吸収率がMyxedema Comaでさら悪化していることを考えると, 経口薬しかない日本国内ではT3の活用を考えても良いかもしれない.

その他の治療

抗生剤;

　非代償性となるTriggerとして感染症は多い原因.

　感染部位に応じた抗生剤投与は積極的に考慮すべき.

Steroids;

　続発性甲状腺機能低下, HypopituitarismのRiskがあるため, Hydrocortisoneは副腎不全が否定されるまでは続けるべきである.

　Hydrocortisone 50-100mg q6-8hrが推奨.

　ステロイド投与前にRandom Cortisol Testは必須.

　必要があればCRH刺激試験も考慮する.

まとめ

Myxedema Comaは知っていないと分からない. 知らないといけない病気

特に, 『高齢者』 『女性』 『意識障害』 『低体温』 『低Na血症』

　があれば, Myxedema ComaのCheckを忘れてはならない.