糖尿病患者における虚血性心疾患のスクリーニング(2014/12/3 UpDate)

糖尿病患者ではMicrovascularの障害である網膜症, 腎症, 神経障害の評価はルーチンで行うことが多い.
Microvascularの障害である虚血性心疾患, 脳血管疾患の評価も重要だが, どの患者群で行うべきかは明確ではなく, "リスクがある患者群" で行うことが推奨されている.

1998年のADAガイドラインでは, 以下の群において, 心臓負荷試験による心血管障害のスクリーニングを行うことを推奨している.

典型的, 非典型的な心臓症状	a) T-chol ≥240mg/dL, LDL≥160mg/dL, HDL<35mg/dL
安静時ECGにて虚血性心疾患, 陳旧性MIの疑い	b) BP>140/90mmHg
PAD, 頸動脈狭窄を認める	c) 喫煙歴
座位の多い生活, 年齢≥35歳で運動療法を始める予定	d) CADの家族歴
a-eのリスクで2つ以上を満たす	e) 微量, 顕性アルブミン尿を認める

Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51:285-293

また, SFC/ALFEDIAM(French Cardiology Society/French-speaking Association for the Study of Diabetes and Metabolic Diseases)ガイドライン2004では, 以下を満たす2型糖尿病でスクリーニング推奨されている

>60歳 もしくは発症10年以上経過したDMで 2つ以上のリスクを伴う場合(a-d)	a) T-chol>250mg/dL, LDL>160mg/dL, HDL<35mg/dL,　 　TG>200mg/dLもしくは脂質降下薬を使用
末梢血管, 頸動脈狭窄認める	b) BP>140/90もしくは降圧薬を使用
蛋白尿を認める	c) 現在の喫煙者 もしくは 3年以内の喫煙歴
微量アルブミン尿 + 2つ以上のリスクを伴う場合	d) 第一親等で60歳未満でCADの既往がある
座位の多い生活, ≥45歳で運動療法を受ける予定あり

Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51:285-293

AHA/ACCガイドラインでは以下を満たす場合に運動負荷心電図によるスクリーニングを推奨

CADの疑いがある患者

1型DMの罹患期間が15年以上

2型DMの罹患期間が10年以上, もしくは35歳以上

他の動脈硬化リスク因子がある

微小血管障害合併症(+), PAD, 自律神経障害あり

Circulation. 2006;113:583-592

どのようなスクリーニング方法が推奨されるか？
基本的には心臓負荷試験が推奨される.
運動負荷心電図, 負荷心エコー(運動, Dobutamine), 負荷核医学検査(Adenosine負荷SPECT等)

それぞれの検査の冠動脈病変の検出率は(Reference standardをCAGによる狭窄と定義)

検査	感度	特異度
負荷心電図	47%	81%
負荷心エコー	82%	54%
負荷核医学検査	86%	56%

Circulation. 2006;113:583-592

負荷心電図の感度は50%程度であり, 正常でも除外は困難.
負荷心エコー, 負荷核医学検査では感度は良好であるが, 特異性は劣る.
また, 運動負荷心電図では, 最大心拍数に到達できない患者もいる(肥満患者は下肢動脈障害がある患者群など)ため, その場合はさらに評価が困難となる.

上記は冠動脈狭窄をアウトカムとしているが,
心血管イベント(心血管由来死亡, 心筋梗塞, 狭心症発症)をアウトカムとした場合,
負荷心電図は感度50%, 特異度83%とほぼ同じ.
負荷心エコー検査では, 糖尿病患者群のデータが乏しく, 具体的数字は不明.
　負荷心エコー所見陽性 vs 陰性における, MI, 心血管死亡率は,

フォロー	異常(+)	(-)
1年	2%	0%
3年	12%	2%
5年	23%	8%

と, 陽性例の方が明らかに心血管イベント発症率が高い.

虚血性心疾患の症状, 病歴が無い2型糖尿病群735例において, 負荷心電図検査を試行.
負荷心電図で所見ある場合は, 負荷心筋シンチを試行するプロトコール.
心血管イベントの発症率は, 心電図正常群で0.97[0.66-1.38]/100pt-y
心臓負荷試験で異常(+)群では3.85[1.84-7.07]/100pt-yという結果.

また, 最近は冠動脈CT, 心臓MRIといった検査も使用されている.
CTは造影剤が必要であり, 腎障害患者では使用できないのと, 石灰化がある場合は評価困難なのが問題点.

DIAD試験; 50-75歳, 心血管疾患の既往(-)の2型糖尿病患者1123例のRCT.
JAMA. 2009;301(15):1547-1555
　Adenosine負荷, Technetium-99m SPECTを使用したスクリーニング+5年のフォロー群と,
　スクリーニング無しの5年間フォローのみの群に割り付け, 心血管死亡, MI発症率を評価.
　母集団は30歳以降に発症した2型DMで50-75歳. 
　除外項目は狭心痛, 狭心症(+), 3年以内のストレス試験, CAG歴あり, MI, HF, 冠動脈再建の既往あり, ECGにて虚血性心疾患の所見(CLBBB含む), ストレス試験の適応がある患者群, 悪性腫瘍, 末期腎不全患者
　スクリーニングにて異常を認めた場合は特に決まったプロトコールは無く, その主治医の判断にて投薬の調節, 追加検査が進められた.

アウトカム; 
心筋梗塞, 心血管由来死亡, UAP, 心不全, 脳梗塞発症率すべてスクリーニングの有無で有意差無し.

両群におけるフォローアップ, 追加検査, 内服薬の比較
　スクリーニング群の方が当然早期のCAG試行頻度が高い.
　非スクリーニング群は必要に応じてストレス試験を行っている.
　両者の投薬内容は同等.

 心血管系死亡, 心筋梗塞のリスクとなる因子
　長期間の糖尿病罹患, 腎不全, LDL高値, 男性, 微量アルブミン尿, 末梢神経障害, 心臓自律神経障害, 心血管イベントの家族歴は上記アウトカムのリスクファクターとなる.

まとめると,

心血管症状, 既往が無い糖尿病患者における虚血性心疾患スクリーニングは, 様々な推奨適応はあるものの, 明確なEvidenceがある訳ではない.

DIAT試験の結果から, 上記患者群全例にスクリーニングをしても最終的な心血管イベント発症, 死亡リスクを軽減する結果には繋がらず, 必要に応じて検査を行う形も許容される.
(その必要性とは？と言われるとこれまたハッキリしない。。。)

ただし, DIAT試験ではスクリーニングが陽性であった場合のプロトコールが無く, 主治医の判断で追加検査, 薬剤調節が行われており, ここをしっかりとマネージメントする様なデザインのStudyならば結果は変わるかもしれない. その辺の評価は今後に期待したいところ.

現時点では, 心血管イベントのリスク因子となる長期間の糖尿病罹患, 腎不全, LDL高値, 男性, 微量アルブミン尿, 末梢神経障害, 心臓自律神経障害, 心血管イベントの家族歴のいくつかを満たす場合はスクリーニングすべきなんでしょう。

何でスクリーニングするかは、負荷ECG + 負荷エコー or 核医学検査となる.
負荷ECGで陽性 >> 冠動脈病変の疑いはかなり濃厚
負荷ECGで陰性 >> でも否定はできないので, 完全に否定したい場合は負荷エコー or 核医学検査. という流れか.

心臓CTの評価についてのRCT: RACTOR−64 trial JAMA. 2014;312(21):2234-2243 

1型, 2型DMを3−5年以上罹患しており,CADの症状を認めない900例を対象としたRCT.

　男性で50歳以上, 女性で55歳以上ではDM罹患期間3年以上.
　男性で40歳以上, 女性で45歳以上ではDM罹患期間5年以上.

　冠動脈CTで冠動脈評価する群 vs Control群に割り付け, 心血管イベントリスク, 予後を比較.

アウトカム: ４±1.9年のフォローにて

 HFの入院はCTA群で低いものの, 心血管イベント, 死亡率は両群で有意差なし.

さらに長期間のフォローや、Sub解析でスクリーニングに有意差がでるかどうか気になりますね。

Non-Thyroidal Illness (NTI)

Non-Thyroidal Illness (NTI)

重症患者ではrT3が上昇し, T4, T3が低値となる. TSHは反応せず, 正常範囲であることが多い

　これをNon-thyroidal illness(NTI)と呼ぶ.
　別名, “Sick euthyroid syndrome” “Low T3 syndrome”

　全身疾患や低栄養状態では, deiodinate type-1(D1)が低下し, deiodinate type−3(D3)が増加する.
　D1はT4 → T3の変換に関与し, D3はT4 → rT3への変換に関与.
　従ってNTIではrT3が上昇し, T3が低下する反応が生じる.

　また飢餓状態ではTSH分泌も低下.(Leptinの低下が影響)

Thyroid 2014;24:1456-1465

Lab Medicine 2010;41:338-348

NTIにおける甲状腺ホルモンへの影響 Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013, 20:478 – 484 

NTIにおける甲状腺ホルモンの動態

外科手術後ICU入室となった患者での初期の甲状腺ホルモン値とDay 3での変化
(PNの開始時期を比較したRCTより) (J Clin Endocrinol Metab 98: 1006–1013, 2013) 

入室時のホルモン値

	正常値	ICU入室時
TSH(mIU/L)	0.17-4.05	0.95
T4(nmol/L)	60-160	46.1
T3(nmol/L)	1.2-2.8	0.44
rT3	0.11-0.44	0.50

入室時すでにrT3が高く, T3が低値. その後さらにその差が顕著となる.
早期栄養にてTSH, T4も上昇を認める

NTIの急性期と慢性期の違い Thyroid 2014;24:1456-1465

　NTIの慢性期にはT4も低下する.
　TSH分泌も抑制.

まとめると

甲状腺ホルモン	急性期 初期	急性期 栄養あり	急性期 栄養無し	慢性期
TSH	→ or ↑	↑	↓	↓
T4	→ or ↑	↑	↓	↓
T3	↓↓	→ or ↓	↓↓	↓↓
rT3	↑↑	↑	↑↑	→ or ↑

このような動態をとる.

測定のタイミングによっては中枢性甲状腺機能低下症様になったり, 甲状腺機能亢進症様になったり, 甲状腺機能低下症様になったりする.

また, ドパミン投与中ではTSH分泌は抑制され, ドパミン終了後に反発性に上昇することがあるのでそこも注意. Thyroid 2014;24:1456-1465

薬剤や急性期疾患の状態、栄養の状態を考えながら甲状腺ホルモンの値を考察する必要がある.

難しいならば判断は置いておいて、時間を空けて再評価すれば良いだけ。

甲状腺 Subclinical hypothyroidism

Subclinical Hypothyrodism

JAMA 2004;291:228-38

TSHが異常, T3, T4は正常の病態

一般人口の4-8.5%で認められる

　>60yrの女性では20%.
　>74yrでは男性と女性の頻度は同等(16% vs 21%)

　2-5%/year が顕性Hypothyroidismへ移行

　Thyrotropin(+)群では2.6%, 抗甲状腺抗体(+)では2.1%, 両方(+)では4.3%/yr

TSH値による分類

Screening and Treatment of Thyroid Dysfunction: An Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force
Ann Intern Med 2014.

橋本病(抗TPO抗体陽性)が50-80%を占め, 他の原因としては薬剤性(amiodarone, phenylbutazone, sulfonamide, lithium, IFN-αなど)

Subclinical hypothyroidismの場合, 2-12wk後に再検査が推奨.
　再度Subclinical hypothyroidismであった場合は, 抗TPO抗体を評価し, Hypothyroidismへの進展Riskを評価する.

女性における 年齢, TSH値, 甲状腺抗体の有無別の顕性甲状腺機能低下症の発症頻度

Clinical Endocrinology (2010) 72, 436–440

　20年以内の発症率(%)

Subclinical hypothyroidismの治療、評価について

"Subclinical"であるため, 評価は偶発的に発見されるか, スクリーニングをかけるしかない.

また見つかった場合に甲状腺ホルモンを補充するかどうかも重要である.

文献上では,

　TSH>10mU/Lでは5%が顕性hypothyroidismと進展するため, 治療が推奨されている

　TSH 4.5-10mU/L群では治療はControversial.
　　腺腫やTPO抗体陽性, LDL高値, 症状(+)例では治療しても良いかもしれない
　　治療によりLDL-cholの低下が期待できる.
　　治療しない場合は6-12mo毎にフォローを.

　妊娠希望女性では, 治療する方がBetter. という推奨がされている

Am J Med 2010;123:502-4　NEJM 2001;345:260-5

しかしながら, 顕性に発展するリスクが高いのならば定期評価をしつつ、顕性となれば治療を開始するのでも良いはずであり, 早期発見と治療開始の意義は臨床的アウトカムの改善があるかどうかが重要である。

Subclinical Hypothyroidismでは心血管イベントリスクが上昇すると言われている

Subclinical hypothyroidismと心血管イベントを評価したMeta JAMA. 2010;304(12):1365-1374

　T3,T4正常, TSH 4.5-19.9mIU/Lで定義.

　11のProspective cohortより, N=55287, 542494pt-yrを評価.
　内3450(6.2%)がSubclinical hypothyroidism.

Outcome		HR
CHD Event	TSH 4.5-6.9 vs Euthyroid	1.01[0.86-1.18]
	TSH 7.0-9.9 vs Euthyroid	1.22[0.99-1.49]
	TSH 10-19.9 vs Euthyroid	1.86[1.22-2.82]
CHD死亡	TSH 4.5-6.9 vs Euthyroid	1.06[0.88-1.28]
	TSH 7.0-9.9 vs Euthyroid	1.53[1.13-2.07]
	TSH 10-19.9 vs Euthyroid	1.54[1.07-2.23]
全死亡	TSH 4.5-6.9 vs Euthyroid	1.07[0.96-1.20]
	TSH 7.0-9.9 vs Euthyroid	1.11[0.92-1.33]
	TSH 10-19.9 vs Euthyroid	1.24[0.82-1.87]

　Subclinical Hypothyroid全体では有意差無いが, 

　TSH>7.0ではCHD死亡riskが上昇,
　TSH>10ではCHD event riskが上昇.

　全死亡riskはTSHに関わらず, 有意差無しという結果.

Baseline, フォロー中にチラーヂン使用した群を除外した評価では,

	TSH 4.5-19.9	THS 10-19.9
CHD Event	1.17[0.91-1.50]	2.17[1.19-3.93]
CHD 死亡	1.25[1.04-1.51]	1.85[1.13-3.05]

　全体の評価と同様, CHD, CHD死亡リスク上昇を認める.

甲状腺機能異常と心血管系イベント, 死亡を評価した10 prospective population based cohortのMeta(N=14449) Ann Intern Med. 2008;148:832-845.

　Subclinical hypothyroidismと心血管系イベントリスクは有意差なし

CHD RR	1.20[0.97-1.49]
CHD死亡 RR	1.18[0.98-1.42]
全死亡 RR	1.12[0.99-1.26]

　これはTSH値別でも変わらない

CHD RR	TSH ≥4.5	1.06[0.91-1.25]
	TSH ≥10	1.69[0.64-4.45]

　Subclinical hypothyroidism群の内, 年齢<65yr群での解析ではCHDリスクが上昇.

<65y	1.51[1.09-2.09]
≥65yr	1.05[0.90-1.22]
<60yr	1.58[1.02-2.43]
60-79.9yr	1.06[0.91-1.24]
≥80	0.47[0.11-1.90]

　Subclinical hyperthyroidismと心血管系イベントリスクも有意差無し

　また, Hyperthyroidでは年齢は関係無し.

Studyの母集団の最小年齢 <65yr, ≥65yrで分けて解析したMeta-analysis (SCH 2531名, Euthyroid 26491名) J Clin Endocrinol Metab 93: 2998–3007, 2008

Ouctome	<65yr	≥65yr
IHD incidence	1.57[1.19-2.06]	1.01[0.87-1.18]
IHD prevalence	1.68[1.27-2.23]	1.02[0.85-1.22]
IHD 死亡	1.37[1.04-1.79]	0.85[0.56-1.29]

　虚血性心疾患は基本的に<65yrを含んだStudyで有意差(+),
　≥65yrのみのStudyでは有意差認めないという結果.

JAMA 2010年とArch Intern Med 2008年の違い;

　双方ともProspective population based cohortを使用.
　Study数, N数はJAMAの方が多く, より大規模と言える.

　双方とも, Subclinical hypothyroid全体 vs Euthyroidの比較では, CHD, CHD死亡に有意差ないが, JAMAではTSH値で細分化(4.5-7, 7-10, ≥10)した解析で有意差を認めている.

　Arch Intern Medでは, TSH ≥4.5, ≥10でのみ解析. それでは有意差無し.

　Arch Intern Medでは, 各Studyの母集団年齢別の評価がされており, 若年(<65yr)ほどCHDリスクが上昇するとの結果がある.

　JAMAでは, 65-79yr群のみCHD死亡で有意差を認めている ⇒ 真逆の結論.

Subclinical hypothyroidと心不全, 拡張障害. J Am Coll Cardiol. 2008 September 30; 52(14): 1152–1159

≥65yr, HF(-)の3044名を12年間フォロー. Euthyroid, Subclinical hypothyroid, Subclinical hyperthyroid毎にリスク評価

　12年間のフォローにおいて, 736名がHFを発症.

　TSH ≥10群でのみ有意差を持ってHFリスクが上昇; 41.7 vs 22.9/1000pt-yr, HR 1.88[1.05-3.34]

　Thyroxinの使用の有無で分けると, TSH ≥10におけるHFリスク
　　Thyroxin(+) HR 0.50[0.14-1.74]　
　　Thyroxin(-) HR 1.83[1.05-3.20].

　エコーでの評価では, TSH≥10群では有意にLV massが増加.拡張障害も増悪している.

以上をまとめると,

Subclinical hypothyroidはCHDリスクを上昇させる可能性がある.
　ただし, 全体の死亡は両者で有意差無し.

　ただしそれは若年者(<65yr)でのSubclinical hypothyroidで顕著.
　高齢者では有意差が出ない可能性が高い.

Subclinical hypothyroidismに対してチラーヂンを投与した群と経過観察の群での比較Studyは未だ無く, Subclinical hypothyroidを治療すべきか or NOTの判断はExpert opinion.

(Subclinical hypo = 基礎疾患がある, 高齢者が多い ため,  CHDが増加しているだけの可能性は否定できていない.)

65歳以上でTSH≥10の群では拡張障害、心不全リスクが上昇する. 特にThyroxin投与がない群でよりリスクが上昇している

40-70yrのSCH 3093例, >70yrのSCH 1642例のCohort.

Arch Intern Med 2012;Apr. 23. Levothyroxine Treatment of Subclinical Hypothyroidism, Fatal and Nonfatal Cardiovascular Events, and Mortality

　上記のうち, 40-70yr群の52.8%, >70yr群の49.9%でLevothyroxine投与.

　Levothyroxine投与群 vs 非投与群で虚血性心疾患リスクを比較.

Outcome; 平均7.6yrフォロー

　Levothyroxineによる虚血性心疾患リスク低下効果は40-70yrの群のみで認める.
　死亡リスクも低下するが, 悪性腫瘍による死亡が有意差があり, Biasが関与？

　>70yrの群では虚血性心疾患リスク低下効果は無し.

　Evidence Levelは低いが, <65-70yのSCHでは治療してもよいか？

各年齢毎のIHDリスク

　40-50歳はそもそもIHDのリスクが低く, 治療効果は期待できない.

　50-60歳は徐々にIHDリスクが上昇するため, SCH以外にIHDリスクがある場合は投与しても良いかもしれない.

　60-70歳はIHD予防効果が期待できる.

　>70歳では投与による予防効果は期待できない

SCHでは, 60-70歳もしくは  50-60歳でIHDリスクが高い場合にチラーヂンを考慮すると考えるべきか.

U.S. Preventive Services Task Forceの推奨では,

　Subclinical hypothyroidismの治療はCohortでのみ心血管イベントリスクの低下効果が認められている.

　他にQOLや血圧, BMI, 認知機能の改善は認められていない.
　高脂血症の治療効果があるかもしれないが, そこまで顕著ではない

　従って, 甲状腺機能のスクリーニングをルーチンで行うことについては情報が足りないとの結論としている

Screening and Treatment of Thyroid Dysfunction: An Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force
Ann Intern Med 2014