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2018年3月17日土曜日

薬剤性無菌性髄膜炎

高齢女性に対して漫然と長期間(1ヶ月以上)のNSAID処方され, 意識障害+発熱あり受診
炎症反応高値, 腎不全・無菌性膿尿・顆粒円柱など, LPにてCSF細胞増多(若干Neu有意), CSF-prot上昇などあり.

各種培養陰性, 薬剤中止後の炎症反応改善, 腎機能改善・・・などなどから,
おそらくは薬剤性無菌性髄膜炎の可能性を考慮 という架空の症例

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薬剤性無菌性髄膜炎: Drug-Induced Aseptic Meningitis(DIAM)
(Arch Intern Med 1999;159:1185-94)
(Drug-induced aseptic meningitis: a mini-review. Fundamental & Clinical Pharmacology 2018)

薬剤の直接的な髄膜の障害(髄注)と, 免疫機序の髄膜炎がある

無菌性髄膜炎を来す薬剤で有名なものは,
・NSAID, 抗生剤, IVIG, OKT3 monoclonal antibody
 抗生剤では, ST合剤, INH, PZA, Ciprofloxacin, PC, Metronidazole, Cephalosporin, Sulfisoxazoleで報告例あり.
 NSAIDは最も報告が多く, イブプロフェンが有名. 背景にSLEなどの自己免疫疾患を持つ症例でリスクが高い.
・他にはワクチンやモノクローナル抗体でも報告あり

平均年齢は20-40台であり,
 内服~発症までの期間は様々で10min~10hr, 1wk~4moと幅広い

DIAMの症状頻度

症状
頻度
症状
頻度
症状
頻度
発熱
86%
関節痛, 筋肉痛
54%
乳頭浮腫
6%
頭痛
79%
低血圧
9%
リンパ節腫大
9%
髄膜刺激症状
70%
顔面浮腫
24%
肝の異常
10%
悪心, 嘔吐
53%
意識障害
50%
光過敏
32%
皮疹
12%
神経局所症状
18%


腹痛
9%
痙攣
10%



1999-2014年までの薬剤性無菌性髄膜炎症例を報告した192 studiesReview.
(JAMA Intern Med. 2014 Sep;174(9):1511-2.)
・原因薬剤は4タイプに分類される.
 NSAID, 抗生剤, 免疫抑制剤, 抗てんかん薬.
 SLEを基礎にもつ患者では特にリスクが高い.

原因薬剤と症状の頻度

NSAIDs
抗生剤
免疫抑制剤
SLE
全体
発熱
91%
88%
72%
88%
88%
頭痛
81%
84%
83%
83%
82%
髄膜症状
73%
71%
67%
75%
72%
悪心, 嘔吐
60%
49%
11%
67%
49%
皮疹
16%
11%
11%
30%
13%
腹痛
6%
6%
6%
17%
5%
関節, 筋痛
16%
13%
17%
25%
15%
低血圧
15%
3%
6%
29%
9%
顔面浮腫
16%
16%
6%
17%
14%
意識障害
49%
55%
11%
58%
47%
神経局所症状
10%
7%
NA
9%
10%
痙攣
4%
7%
NA
9%
5%
乳頭浮腫
5%
6%
NA
8%
5%
リンパ節腫大
3%
7%
NA
4%
4%
肝酵素異常
5%
11%
22%
12%
11%
羞明
9%
11%
16%
12%
11%
聴覚過敏
NA
2%
11%
NA
2%

NSAIDによるDIAM
・最も多く報告されている薬剤がNSAID. 
 特にイブプロフェンで多く, 他はジクロフェナク, ナプロキセン, スリンダクなど.
 SLEやシェーグレン症候群, MCTDがあるとさらにリスクが上昇する

イブプロフェンによるDIAMLiterature review
(Medicine 2006;85:214–220) 
・36例の患者より71エピソードのDIAM. 22例は再投与で再発を認めた.
 女性が64, 年齢は41[21-74]
 61%は背景に自己免疫疾患あり(SLE 39%, MCTD 16.6%, RA 2.8%, SS)
内服~発症までは様々だが, 時間が判明した46件中36例は<24h
症状は発熱, 意識障害, 頭痛, 項部硬直, 悪心嘔吐など.

髄液所見
・CSF圧は正常~上昇まで様々
CSF細胞数は280[9-5000]/mm
 Neu有意が72.2%, Ly有意が20.4%. 他にMo有意やEo有意が少数
 Neu, ly同程度の上昇もある
CSF-Prot132mg/dL[32-857]
 正常が4, 中等度上昇が17, 高度上昇(>100)30
 CSF-Gluは正常. 一部で低下する報告もあり

DIAMは基本的に除外診断となる.
・髄液所見の比較(この論文ではリンパ球有意となっているが, そうとも言い難いため注意!)(Drug-induced aseptic meningitis: a mini-review. Fundamental & Clinical Pharmacology 2018)
・また, 原因薬剤中止後数日で改善することも特徴の1.
 髄液所見や臨床症状は2-3日で改善することが多い
 細菌性髄膜炎では7-21日かかる

DIAMの治療は原因薬剤の中止と対症療法
・ステロイドを試す報告もあるが, 有用かどうかは不明.

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高齢者への無意味なNSAID長期連日処方は ほんと犯罪

疾患によってはやらないといけないことはありますが, その場合は最大限注意しています
フォロー期間とかLabフォローとか云々.